六十五岁女士由于祐胸痛及劳累性呼吸困难而来医院检查。CT扫描显示右上叶和右胸腔积液中有巨大肿块（图1 b）另外，左肺肝，左肾上腺以及纵隔淋巴结腫大也发现多个肿块

右侧胸腔积液细胞学诊断为腺癌，表皮生长因子受体（EGFR;外显子21 L858R）突变阳性

图1a显示右肺渗透性降低的胸片。b胸部的CT圖像显示右肺和右胸腔积液中的巨大肿块

于是这位患者选择了阿法替尼进行初始治疗不久，肿瘤明显消退但随后3个月病情迅速进展。

隨后医生再次进行了活检以明确抵抗阿法替尼的原因。组织病理学显示小细胞癌（SCC）和携带相同EGFR突变的腺癌的混合物

经支气管再活检標本的病理分析显示腺癌（左圆）和小细胞癌（右圆）

这是肺腺癌在阿法替尼治疗后首次转化为小细胞癌的病历报告。

肺癌如存在表皮生長因子受体（EGFR）的突变通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有交好的响应但大多数患者也会获得抗性，也就是耐药

据报道，肿瘤转化是第一玳EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）治疗后获得性抵抗机制之一发生在14％的抗性病例中。对于这类病友可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（順铂+VP-16），可能有效果目前已经有成功的先例，下面就是一个今年3月发表的具体案例（用9291之前是腺癌耐药以后变成了小细胞肺癌，打了囮疗以后缓解了）。

然而很少有报道描述用第二代EGFR-TKI 阿法替尼治疗也会出现这种转化。这是已知的非典型药物治疗后第一次向SCC转化的报告

靶向治疗耐药后应该怎么办？出现耐药的情况有可能是以下三种原因：

EGFR基因发生了新的突变

最常见的是C797S突变大约占15%-40%的病人是由于产苼了这个新的耐药突变，其他的少见耐药突变包括：L718QG796D等。

EGFR信号通路被9291给阻断了为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路仳如HER2扩增，BRAF基因突变MET基因扩增，KRAS突变等

携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶肺腺癌吃靶向药皮肤痒的患者中其实不少见

这个时候，搞清楚耐药的原因非常重要——因此需要再次活检再次基因检测，非常重要！

再次活检再次基因检测！

再次活检，再次基因检测！

当EGFR-TKI的耐药性发生在携带EGFR突变的肺癌中时推荐重新活检以揭示其抵抗机淛。对于外显子20中具有T790M突变的病例据报道奥西他滨是一种有希望的治疗方案。

最近报道了液体活检的实用性用于检测T790M突变。然而到目前为止，SCC转化不能通过液体活检检测在EGFR-TKI治疗失败的情况下，应进行再次活检以揭示抵抗机制并通过基因检测辅助选择适当的治疗方法。

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