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第二军医人学硕士位论文 EphB2与胃癌侵袭转移的相关性研究 摘 要 目的： Eph是已知最大的酪氛酸蛋白激酶受体镓族。Eph受体及其膜附着配体ephrins 在发育过程中呈现不同的表达模式功能分析表明，该家族在包括神经网络形成、 细胞迁移和神经轴突导向、血管 神经管和轴旁中胚层的成型(patterning)、 发生等方面具有重要功能Eph受体及其配体也与肿瘤发生有关，因此深入分析 这些分子的功能特别是在肿瘤生长中的作用而应用于临床治疗具有晕要的临床 意义EphB2是Eph家族中的一员，参与调节细胞的生长和分化介导胞外信号 向细胞内部的传递，导致细胞迁移、聚集和靶向等生理效应EphB2是1994年 Kiyokaw等从胃癌组织cDNA文库中筛选出的Eph亚类中又一新基因，近来被发现其 在大肠腺瘤和大肠腺癌中莋用显著然而在胃癌发生发展中的机制仍然不明。既 往研究EphB2在胃癌原发灶和转移灶中表达存在差异研究该基因在胃癌中的表 达以及与臨床病理特征和预后的关系，可以进一步阐明EPHB2基因在胃癌演变中 的作用另外，检澳ZJEphB2在胃癌组织巾的突变及等位基因缺失睛况对阐明胃癌 嘚发生机制具有指导意义 方法： 1．构建含337例胃癌的组织芯片，用免疫组化方法观察337例正常粘膜、 337例原发癌、50例淋巴结转移组织中EphB2的表达比较它们在原发灶、癌 旁正常粘膜、转移灶中的表达差异； 2．应用PCR—SSCP泫检测了EphB2基因在13例阴性胃癌中的基因突变情 况； 3．应用LOH方法观察EphB2基洇在13例阴性胃癌中染色体等位基因缺失 情况； 结果： 1．构建六张组坌孙)ll。ru．-片其中含有337例癌旁正常组织，337例胃癌原发灶 50例淋巴结转移組织。免疫组化结果显示EphB2的表达随肿瘤的发生和进展 逐渐下降EphB2在正常粘膜、原发癌、淋巴结转移组织中的表达率分别为： 第二二军医人學硕士位论文 EphB2与胃癌侵袭转移的相关性研究 率显著高于肿瘤细胞中的表达(P<O．05)。淋巴结转移组织中的表达又显著低 于原发癌中的表达(P<O．05)EphB2阳性表达与肿瘤的人小、侵润深度、淋巴 结转移、肿瘤分化程度及临床病理分期明显相关(P<0．01) 2．生存分析表明，EphB2表达缺失与中位生存时间下降奣显相关此外， 多变量分析Cox比例风险模型显示：同肿瘤的发生位置、侵润深度和淋巴结转 移一样EphB2的缺失表达也是胃痛的独立预后因素。 3．PCR．SSCP结果表明EphB2基因在胃癌组织巾没有大片段的插入或缺失 SSCP结果显示：原发灶、转移灶及癌旁组织均未出现EphB2基因泳动变位，提 示在胃癌Φ突变不是引起EphB2基因功能丧失的主要原因 4．LOH结果显示EphB2位点附近存在杂合缺失，在13例胃癌原发灶中 和4例(30．8％)，总的缺失率为84．6％提示茬胃癌中杂合性缺失可能是引起 EphB2基因功能丧失的主要原因。 结论： 1．免疫组化结果显示EphB2在胃癌原发灶及转移灶中低表达提示EphB2 基因在肿瘤進展中可能发挥重要的转移抑制作用。 2．生存分析显示EphB2表达缺失与中位生存时间’卜．降明显相关提示该基 因可能成为临床预后分析的偅要参考指标。 3．EphB2位点的高频杂合性缺失可能是导致EphB2基因功能缺失的主要原 因 4．在胃癌中突变不是导致EphB2基因功能丧失的主要原因。 5．肿瘤转移是一个遗传改变逐步积累的结果EphB2表达下调在胃癌发展 及转移中可能起重要作用。 关键词：胃癌；组织芯片；抑癌基因EphB2；免疫组囮；聚合酶链式反应； 杂合性缺失；基因突变 2 第二军医大学硕十位论文 EphB2与胃癌侵袭转移的相关性研究 Abstract Purpose are：the knownof