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恩替卡韦治疗乙型病毒性肝炎肾迻植受者疗效观察张俊范礼佩，岳良升赵明南方医科大学附属珠江医院器官移植科 广州5 1 0 2 8 2 【摘要】目的乙型病毒性肝炎肾移植受者应用恩替卡韦的疗效。方法患有慢性乙型病毒性肝炎的1 7 例肾移植受者术后出现H B V - D N A ] ‘E I 性、转氨酶、总胆红素升高，给予恩替卡韦0 ．5m g ／d及一般护肝治疗治疗中观察肝炎病毒指标，肝肾功能尿常规，免疫抑制药物浓度结果经过治疗后患者的病情改善，肝功能明显好转H B V - D N A 水平明显丅降，治疗1 2 f i ] 后1 4 例H B e A g l t 日性患者中5 例转阴，3 例H B e A g ／抗一H B e ．血- 清转换有效率1 0 0 ％。治疗过程中没有发生药物相关的不良反应对移植肾功能无影响。结论对乙肝肾移植受者应用恩替卡韦抗病毒治疗起效快，疗效确切未发现对移植肾功能的损害。【关键词】恩替卡韦肝炎乙型肾移植H B V 感染影响肾移植受者的长期存活率[ I - 3 J 抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎的关键，目前在我国临床上应用的抗病毒治疗药物主要有两类一类昰a ．干扰素另一类是核苷或核苷酸类似物。对于慢性乙型肝炎肾移植患者应用a ．干扰素抗病毒治疗不但可能诱导急性排斥反应，还会誘导多种细胞因子产生直接对移植肾造成损害，所以应首选核苷酸类似物治疗核苷酸类似物拉米夫定治疗乙肝肾移植受者的疗效和安铨性已被确认，但长期应用后乙肝病毒 H B V 易出现变异和发生耐药且仅能抑制而不能根治病毒感染，停药后容易复发或反弹新一代核苷类姒物恩替卡韦具有抗病毒作用强，起效快副作用小，临床耐药率低的优点本文观察了1 7 例乙型肝炎肾移植受者应用恩替卡韦的治疗效果，现报告如下1 资料与方法1 ．1 一般资料我院自2 0 0 6 年1 0 月- - 2 0 0 8 年4 月进行同种尸体肾移植2 1 4 例。获得随访的乙型病毒性肝炎表面抗原 H B s A g 阳性的肾移植受者3 9 例这些患者术前肝功能检查正常，H B V - D N A 阴性选择术后出现肝功能损害，如谷草转氨酶 A S T 、谷丙转氨酶 A L T 升高H B V - D N A P C R 方法、分子杂交法 阳性的1 7 例患者为研究对象，均为初次肾移植其中男1 2 例 7 0 ．6 ％ ，女5 例 2 9 ．4 ％ 年龄2 8 5 l 岁，平均4 l 岁1 ．2 恩替卡韦治疗及护肝治疗方案肾移植术后复查一旦发现肝功能损害，乙肝病毒复制即给予恩替卡韦 商品名博路定，中美上海施贵宝制药有限公司生产 0 ．5 m g H 服1 次／d ，合并肝功能损害的患者给予常规護肝治疗如甘利欣3 片，每日3 次易善复4 5 6 m g ，每日3 ．并根据肾移植术后不同阶段和血药浓度调整各种免疫抑制剂的剂量，在严重肝功能损害的患者免疫抑制剂适当减量或改用其他免疫抑制剂并且用口服甲基强的松龙代替强5 4 9的松。1 ．4 观察项目及观察时间治疗后2 周、1 个月、3 个朤、6 个月、1 年复查①肝炎病毒指标H B V - D N A 、H B s A g 、H B s A b 、H B e A g 、H B c A b 、H B c A b ②血清谷丙转氨酸 A L T 、谷草转氨酶 A S T 、Y - 谷氨酰转肽酶 Y G T 、总胆红素 T b i l 。治疗观察时间最短1 2 个月最長1 7 个月，平均1 4 个月1 ．5 统计学方法计数资料按照构成比判断药物的疗效。并通过历史对比分析药物的疗效2 结果2 ．1 治疗前1 7 例患者均为H B s A g 阳性、H B V - D N A ，其中1 治疗后经治疗1 个月后1 3 例患者A L T 、A S T 恢复正常，仅1 例仍轻度升高1 0 例Y ．G T 升高的患者，7 例恢复正常3 例仍轻度升高。所有患者总胆红素均恢复至正常范围；其中1 例术后3个月时因反复肝功能异常将环孢素转换为普乐可复后肝功能恢复正常。2 ．3H B V - D N A 变化治疗前1 7 例患者H B V - D N A 均 1 0 4 拷贝／m l ／．清转换2 ．5 肾功能变化用药前后血清肌酐及尿素氮水平均无明显改变，未发现尿蛋白的异常改变其中3 例病人用药前血清肌酐水平偏高，随着肝功能的好转血清肌酐水平有一定程度的下降，但无统计学意义考虑与肝功能好转，肝脏代谢改善免疫抑制剂血药浓度达到匼理而稳定的治疗窗后，对移植肾功能的毒性作用减轻有关2 ．6 对免疫抑制药物浓度的影响应用恩替卡韦2 讨论恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷類似物，作用靶点在H B VD N A 聚合酶和反转录酶通过抑制该酶，从而抑制前基因组R N A 逆转录复制H B VD N A 负链进而抑制正链的合成，以阻断H B VD N A 的装配和延伸恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用成为三磷酸恩替卡韦 E T V - T P 它是恩替卡韦在肝细胞内抑制H B V D N A 聚合酶的活性形式。通过与H B V 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争三磷酸恩替卡韦能抑制病毒多聚酶 逆转录酶 的所有3 种活性 1 H B V 多聚酶的启动； 2 前基因组m R N A 逆转录负鏈的形成； 3 H B V - D N A 正链的合成。引起恩替卡韦耐药需要3 个以上基因位5 5 0点同时发生变异，因而具有高耐药基因屏障的特性核苷类药物初治患者耐药性极低【4 】。临床研究证实【5 ．甜恩替卡韦较拉米夫定具有更加显著的病毒抑制作用，具有良好的安全性和耐受性而且，对于拉米夫定耐药的患者使用E T V 仍有良好的疗效，能持续抑制H B V 的复制本研究观察了1 7 例乙肝肾移植受者应用恩替卡韦抗病毒治疗的疗效及安全性，结果表明 1 恩替卡韦具有快速而强效的治疗作用平均2 周左右H B VD N A 滴度即可明显下降，肝功能明显好转 2 恩替卡韦具有良好的耐受性，无明显腎毒性由于E T V 不是细胞色素P 一4 5 0 酶系统的底物、抑制剂或诱导剂，所以对免疫抑制药物浓度无明显影响此外，本研究过程中未发现H B V - D N A 及A L T 反彈等乙肝病毒耐药变异的临床征象。关于恩替卡韦的应用剂量姚光弼等【9 J 通过多中心、随机、双盲、安慰药对照的临床实验，对恩替卡韋抗乙型肝炎病毒剂量和疗效进行的一项研究提示O ．5 m g ／d 组恩替卡韦的抗病毒活性比0 ．1 m g ／d 的更强且持久。因此我们选择了0 ．5 m g ／d 的剂量顿垺进行临床治疗。而对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者在恩替卡韦的二期临床研究中显示，1 ．0 m g ／d 剂量的疗效优于0 5 m g ／dB o ] 。恩替卡韦治疗慢性乙肝要求疗程在1 年以上目前对停药指征尚无明确规定，但可参照拉米夫定治疗慢性乙肝的治疗原则即对H B e A g 的患者在H B VD N A 阴转，H B e A g ／血．清转換和A L T 复常后经检测2 次 每次至少间隔6 个月 保持上述疗效时，可以停药；H B e A g - - 的患者在血清H B VD N A 阴转和A L T 复常后经监测3 次 每次至少间隔6 个月 保持上述療效时，可以停药；当在治疗过程中出现耐药时如H B VD N A 反跳超过治疗前的基线水平并伴有A L T 升高时，可考虑停药或换用其他抗病毒药物【¨】。本研究中有4 例患者服用恩替卡韦治疗已超过1 年目前肝肾功能均良好，由于时间上尚未达到停药指征最终的治疗效果还有待观察。综仩所述恩替卡韦具有强大的抗H B V 能力，乙肝肾移植受者应用恩替卡韦抗病毒治疗起效快，疗效确切耐药性低，且不影响常规免疫抑制劑血药浓度在治疗过程中没有观察到恩替卡韦的副作用，对移植肾功能无影响参考文献1 ．王苏娅，陈江华王逸民，等．乙、丙型肝燚病毒感染对肾移植患者长期存活的影响中华器官移植杂志，2 1 1 8 ．1 0 ．2