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药物化学 第十一讲 1.季铵部分：
2．亚乙基部分
1)酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。超过两个碳，活性减小。
五原子规则（the rule of five）:季铵N与乙酰基末端H间不多于5原子时具有最大的拟胆碱活性。
H-C-C-O-C-C-N
五原子 3．乙酰基部分 1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低。（五原子规则） 2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基团取代后，转为抗胆碱作用。
-NH2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于N上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。
生物碱类：毒扁豆碱
季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐
其他类 药物化学 第十二讲 小 结 拟胆碱药的定义 拟胆碱药的分类 拟胆碱药的构效关系 拟胆碱药的代表药物
1. 胆碱受体激动剂：氯贝胆碱
（化学结构、名称、理化性质和用途）
2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明 一、M胆碱受体拮抗剂
（M受体阻断剂）
最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。 （一） 茄科生物碱类 补充：桥环和螺环化合物的命名
桥环烃是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据组成环的数目可分为二环烃,三环烃,四环烃等等。共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可以是一个键，也可以是碳链，称为桥。
a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（－）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。虽然S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。 1.化学结构与活性关系： 对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):
氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。
羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。
（有氧桥）
（无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基）
药物化学 第十三讲 2、代表药物：
Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。
氧化反应： 5)临床应用： 阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。 临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。 (二)合成的M胆碱受体拮抗剂
(3)临床用途 二、N受体拮抗剂 1. N受体的结构及功能 1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。
2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 按作用机制： 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。
非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 生物碱类N受体拮抗剂
氯筒箭毒碱
四氢异喹啉类N受体拮抗剂
苯磺阿曲库铵
甾类N受体拮抗剂
有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。
具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。 （2）稳定性 （5）同类药物
近年来临床
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腾讯体育3月28日讯 今天在主场以104-101险胜，避免连败。保罗-乔治出战37分39秒，他17投8中（三分球8投4中，罚球5罚5中）轰下了25分、11个篮板、1次助攻、1个抢断、1次盖帽，在场效率值+5。末节关键时刻命中反超三分，他还抢下两个价值连城的防守篮板。乔治带伤轰25+11之前在打鹈鹕时，乔治打了20分钟便因为腿部撞伤退赛，上一场打乔治带伤出战砍下27分，可难挡步行者末节崩盘输球。赛后，乔治坦言自己腿部感觉不适，他说道：“老实说，今晚我本来都觉得自己无法出战，很难起跳，落地也不舒服，根本无法变向。只是作为一个球员，比赛一开始肾上腺素分泌，也顾不了那么多了。更何况以我们现在的战绩，没时间来轮休。”今天打火箭乔治果然继续带伤出战，从其表现来看，虽然仍未伤愈，但状态比上一场要出色，第一节乔治就进入了大杀四方的节奏。开场乔治就三分命中，随后他连续突破得手。中段，乔治背身单打中后撤步跳投很精彩，他还完成一个迎着封盖的上篮。单节比赛，乔治轰下了16分，占了全队得分超过一半。随后的比赛因为步行者始终领先两位数，乔治收敛进攻锋芒，储备体力。第三节一开局，乔治三分线外再次开火，步行者领先13分。不过很快步行者的老毛病就犯了，他们领先后又被追着屁股打，第三节结束前2分16秒火箭追到只差1分。关键时刻，乔治冲击篮下造犯规2罚2中。第三节结束前1.2秒乔治犯错，时间所剩无几，乔治完全没必要犯规。但在防哈登时，乔治被晃起跳，落入了哈登碰瓷的圈套中，白送对手3次罚球。乔治非常沮丧，他摊开双手辩解说自己并未犯规，全场步行者拥趸也是嘘声一片怒骂裁判和哈登。第四节中段，步行者落后到5分，眼看又要重蹈覆辙崩盘。关键时刻，乔治可不想重温苦涩，他站出来跟大爆发的哈登对轰。5分50秒，乔治跟蒙塔-埃利斯配合，乔治外围百步穿杨三分命中，步行者93-92反超1分。最后决战阶段，乔治进攻端没有太多抢眼表现，但是防守端乔治的表现非常关键。生死时刻哈登抢投追分三分被乔治防下，乔治还抓下两个关键的后场篮板，没给火箭任何机会。最后阶段，乔治主防哈登坚决不给对方接球机会，两人纠缠在一起被吹双方犯规。因为乔治的防守，哈登没接到球出手扳平三分，随着三分不中，步行者拿下胜利。在拿下这场后，步行者走出了之前失利的阴影，巩固了自己的季后赛席位。在与哈登的对轰之战中，乔治虽然输了整体数据，但却赢了比赛，关键时刻的表现也不落下风。更何况，乔治是在带伤出战的情况下打出的如此表现，其强硬精神确实很像其偶像。（从一打到五）扫描下载腾讯体育APP 尽享视频直播
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