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《柳叶刀》子刊：历经50年，靶向“葡萄糖感应器”的新型降糖药首次取得临床II期成功，华人科学家功不可没
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本文获“奇点网”授权转载，版权归“奇点网”所有，任何转载需获得“奇点网”授权。最近关于某药酒的事儿，在医疗圈里也算是沸沸扬扬了，而各种各样的争鸣声中，有一种观点应该是说出了很多人的心声：“国外药企大把砸钱研发新药，而国内的某些企业大头都放在营销和推广上，这就是差距啊，所以中国患者的用药往往比国外落后了一个时代级……”得了病与其求神拜佛，不如把这些大名鼎鼎的制药巨头一个个拜了，效果嘛奇点糕就不保证了……企业行为归企业，可不能用这么一句话抹杀中国医生和科学家们的努力。作为现代医学发展道路上的追赶者，中国暂时的落后实属正常，不过假以时日，中国智慧终会在人类攻克一个个疾病难关的过程中闪光。上周末的《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上就刊登了中国医学科研的一条好消息：华领医药（Hua Medicine）旗下的糖尿病新药Dorzagliatin（HMS-5552）单药治疗有效降低了患者糖化血红蛋白水平，成为全球首个临床II期试验成功的调节人体“葡萄糖感应器”药物[1]！成功的糖尿病药物，医生和患者绝对绝对不会嫌太多糖尿病新药研发，可以说是激烈程度丝毫不逊色于癌症领域的战场，毕竟面对在全球数亿患者的巨大市场上分一杯羹的诱惑，哪个药企能不动心呢？近年来虽然已经涌现出SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂这新型降糖药的“三巨头”，不过探索全新治疗手段的努力显然还不会止步。随着基础科研的进展，新的降糖作用位点和机制也不断涌现，而与朝气蓬勃的它们比起来，已被发现了50年的葡萄糖激酶（Glucokinase）算得上是“爷爷级”了，这种酶在胰岛、肝脏、肠道等多处都有分布，可以影响胰岛素和胰高血糖素的分泌，调节餐后肝糖原的合成，作用相当重要[2-3]。有观点认为，以葡萄糖激酶在全身糖代谢中起到的调节作用，将它称为人体的“葡萄糖感应器”毫不过分。而这个感应器的作用有多大呢？1992年，《自然》上的两篇论文证实，如果编码葡萄糖激酶的基因出现突变，导致它失去作用，就足以单独诱发2型糖尿病[4-5]！人类自己开发的血糖监测感应器再厉害，也比不过身体里出厂自带的默认软件好用啊…本世纪初，研究证实葡萄糖激酶可被体内小分子变构激活[6]，这意味着人工合成的药物可以借此提高体内葡萄糖激酶水平，为葡萄糖激酶激活剂（GKA）的开发提供了理论依据。众多制药巨头随即掀起了一波研发新药的狂潮，但默沙东和阿斯利康的药物因疗效缺乏持续性，都未能通过临床II期试验，甚至有科学家表示，由于明显的副作用，GKA类药物可能治疗2型糖尿病弊大于利[7-10]。不过也有并未轻言放弃的科研人，比如创办华领医药的陈力博士。华领医药在2011年与陈力的老东家罗氏达成协议，继续开发被罗氏放弃的GKA药物RO5305552，并于2013年完成了证实安全性和初步疗效的临床I期试验[11]。基于I期试验的成功，由南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授主持，在国内22家医院开展的临床II期试验于2015年启动，本次发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上的论文正是这项试验的结果，在去年10月份的中华医学会糖尿病学分会年会上，朱大龙教授已经进行了初步的结果报告[12]。本次论文的第一作者和试验主持者，南京鼓楼医院朱大龙教授试验共招募到258名符合入组标准（40-75岁，糖化血红蛋白超过7.5%等）的2型糖尿病患者，分别服用12周不同剂量的Dorzagliatin（每日单次口服75mg、100mg、两次50mg和两次75mg）和安慰剂，试验的主要终点定为糖化血红蛋白的降低程度，这一指标目前已经广泛用于评价糖尿病患者的血糖控制。与安慰剂组患者相比，每日口服两次Dorzagliatin，可以单独作为治疗用药，降低患者的糖化血红蛋白水平，其中最大剂量组患者（单次口服量75mg，每日共150mg）的平均下降幅度达到1.12%，这已经达到了目前大红大紫的SGLT-2抑制剂药物达格列净大剂量治疗时的水平[13]！进一步的分组分析显示，此前没有使用过降糖药的患者，接受Dorzagliatin治疗的效果最好，糖化血红蛋白下降最多可达1.21%，且病史较长的患者也可以明显受益[15]；随着剂量的增加，糖化血红蛋白降至7%以下的患者比例会不断上升，最高可达35%，同时低血糖等不良事件的发生率并不会明显增加。不同剂量Dorzagliatin治疗降低糖化血红蛋白的效果示意图，其中每日两次口服75mg的治疗组效果最好，也是研究团队认为今后临床试验中应该使用的治疗起始量《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》配发的社论表示，与此前同类药物的临床试验相比，Dorzagliatin不仅体现了良好的长期疗效，不良事件的发生率也显著降低，不过由于研究对象仅限于中国患者，结论还有待大规模临床III期试验的证实，同时药物价格也会成为决定Dorzagliatin未来应用的重要因素[14]。目前Dorzagliatin的临床试验已经进入III期阶段，奇点糕就在此预祝成功吧，毕竟没有自己的技术累积，即使靠钱砸来了国外的先进成果，最终也会受制于人，这样的事例多年来实在是数不胜数啊，中国科研人们，继续努力吧~参考资料：1.Zhu D, Gan S, Liu Y, et al. Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.2.Matschinsky F M. Glucokinase as glucose sensor and metabolic signal generator in pancreatic β-cells and hepatocytes[J]. Diabetes, ): 647-652.3.Matschinsky F M, Magnuson M A, Zelent D, et al. The network of glucokinase-expressing cells in glucose homeostasis and the potential of glucokinase activators for diabetes therapy[J]. Diabetes, ): 1-12.4.Froguel P H, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 65): 162.5.Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 71): 721.6.Grimsby J, Sarabu R, Corbett W L, et al. Allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy[J]. Science, 31): 370-373.7.Matschinsky F M. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[J]. Nature Reviews Drug Discovery, ): 399.8.Chikara G, Sharma P K, Dwivedi P, et al. A Narrative Review of Potential Future Antidiabetic Drugs: Should We Expect More?[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, .9.Kiyosue A, Hayashi N, Komori H, et al. Dose‐
anging study with the glucokinase activator AZD1656 as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, ): 923-930.10.Meininger G E, Scott R, Alba M, et al. Effects of MK-0941, a novel glucokinase activator, on glycemic control in insulin-treated patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, ): .11.Xu H, Sheng L, Chen W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of novel glucokinase activator HMS5552: Results from a first-in-human single ascending dose study[J]. Drug design, development and therapy, 19.12.13.Ferrannini E, Ramos S J, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Care, ): .14.Scheen A J. New hope for glucokinase activators in type 2 diabetes? The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
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友情链接：[哈药股份]500亿降糖药市场又添猛将,TOP10品牌合揽半壁江山
11-01 13:10
　　继今年3月13日阿斯利康糖尿病新药达格列净获得CFDA批准上市,成为我国批准上市的首个SGLT-2抑制剂后,9月21日,勃林格殷格翰恩格列净的上市申请亦顺利获得CFDA批准通过,成为在中国上市的第2个SGLT-2抑制剂,国内降糖药市场再添猛将。众所周知,糖尿病属于高患病率的慢性病,近些年呈现出越来越高患病率的趋势,而我国又是人口大国,糖尿病市场当然不容小觑。　　SGLT-2抑制剂受追捧　　钠-葡萄糖协同转运蛋白分为SGLT1和SGLT2两种亚型,“格列净”类药物属于SGLT2抑制剂类口服片剂,系最新型具有降糖作用机制,而且还有减肥及降压效果的药物。其独特之处在于能特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收,不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度,效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降,不会产生传统药物带来的不良反应。由于其独特的降糖作用,使这类药物一上市就获得各类人群的青睐。　　目前全球已上市的SGLT-2抑制剂主要包括:强生的卡格列净/坎格列净(商品名Invokana)、阿斯利康的达格列净(商品名Farxiga)、勃林格殷格翰/礼来的恩格列净(商品名Jardiance)、安斯泰来制药的伊格列净/依格列净、中外制药的托格列净和大正制药的鲁格列净。其中FDA批准的只有前3种,后三种由日本厚生劳动省批准上市。卡格列净是FDA批准的第一款“格列净”类药物(2013年3月获批),达格列浄是EMA批准的第一款“格列净”类药物(2012年11月获批)。　　国内批准上市的SGLT-2抑制剂分别是阿斯利康的达格列净和勃林格殷格翰的恩格列净,二者分别于今年的3月13日和9月21日获得CFDA批准。此外,国内企业也已展开对SGLT-2抑制剂的开发,其中1.1类“格列净”药物中恒瑞医药的脯氨酸恒格列净进度最快,目前已启动III期临床试验。　　表1:国内申报注册的1.1类“格列净”药物　　市场规模高达500亿　　近年来,随着老龄化进程加速、经济发展城市化进程的加快以及肥胖的日趋流行,我国糖尿病患病率逐年攀升,目前我国糖尿病患者人数达到1.3亿,位居全球第一。此外,我国糖尿病不到三分之一的诊断率、不到四分之一的治疗率以及三分之一的达标率也使糖尿病市场有广阔的增量空间。目前,我国也是全球糖尿病患病率增长最快的国家。　　图1:年中国公立医疗机构降糖化药市场规模(单位:万元 )　　(数据来源:米内网高级数据库智能版)　　据米内网数据,2016年国内降糖化药市场规模达到484.2亿元,其中公立医疗机构市场规模达到397.4 亿元,同比增加 8.92%。另外,在2016年公立医疗机构终端降糖化药格局中,胰岛素及其类似物和口服降糖药平分秋色,市场规模分别为188.6亿元和183.3亿元,市场份额基本持平,分别为47.47%和46.12%。　　TOP10品牌合揽半壁江山　　表2:2016年中国公立医疗机构降糖化药品牌TOP10　　(数据来源:米内网高级数据库智能版)　　据米内网数据,2016年中国公立医疗机构,降糖化药品牌格局中排在首位的依然是拜耳的阿卡波糖片,销售额为38.9亿元,不过市场份额有所下滑,由%下滑至9.79%,该药物属于α-糖苷酶抑制剂类。而排在第二位的是诺和诺德的门冬胰岛素30注射液,近几年该药品销售一直处于快速增长阶段,2016年达到38.1亿元,同比增长7.35%,市场份额为9.59%,预计2017年有望超过阿卡波糖片,成为降糖药榜首。　　值得一提的是,国产降糖药也逐渐在该用药领域中突围出来。2016年,有三款国产品牌入围TOP10品牌榜,它们分别是杭州中美华东制药的阿卡波糖片、甘李药业的重组甘精胰岛素注射液、通化东宝药业的30/70混合重组人胰岛素注射液。其中,杭州中美华东制药的阿卡波糖片、甘李药业的重组甘精胰岛素注射液市场规模同比增长超过20%。(浅夏)　　本文为米内网原创稿件,转载请注明来源和作者,否则将追究侵权责任。　　第一页 中医药法拟出台产业迎政策利好
本文源自上市公司官网更多精彩资讯，请来金融界网站()不值得骄傲的「第一」：聚焦「糖尿病诊疗与用药」
日12时23分来源：
不值得骄傲的「第一」：聚焦「糖尿病诊疗与用药」
2018 年初公布的《 2 型糖尿病防治指南2017年版 》指出：中国成人糖尿病患病率高达 10.9%。使用横断面研究，全国抽样 170287 例，采用 2010 年美国糖尿病学会（ADA）诊断标准。
（我国从 1980 年起所做糖尿病流行病学调查）
上图可见，我国糖尿病流行病趋势正快速增长，同时，我国成人（20-79岁）糖尿病患者的估计数量 ( 2015 IDF ) 亦是不值得骄傲的「世界第一」。
我国糖尿病流行特点有哪些？
1. 患者的平均BMI约 25 kg/m2
2. 未诊断的糖尿病比例高达 60%
3. 糖尿病合并心脑血管疾病常见
4. 发达地区的患病率明显高于不发达地区
5. 男性、低教育水平是糖尿病的易患因素
6. 20 岁以下的人群中 2 型糖尿病患病率显著增加
2 型糖尿病发病机制研究进化史
相信之后会有更多的病理生理机制被人所发现。
无论你是内科或是外科医生，在收治的患者中难免会遇到合并有糖尿病的情况，平时的用药需要调整，针对糖尿病这一基础疾病的血糖调节方案也需要及时制定。
胰岛素如何选择应用？糖苷酶抑制剂的降糖特点有哪些？格列奈类降糖药的作用机制是什么？它们对心血管及肝肾功能有何影响？ 面对这些降糖药物难免有些眼花缭乱。
丁香园出品新课丁香园特邀林毅主治医师（上海市第一人民医院）、徐红冰主任药师（上海市第一人民医院），通过 20 节视频课，从各类型降糖药物出发，系统讲解糖尿病用药技巧及不同人群合并糖尿病的诊疗经验！
（糖化血红蛋白优劣势及临床应用）
课程提纲与知识要点
糖尿病诊疗用药
不值得骄傲的“世界第一”
糖尿病流行病学，病因及发病机制
糖尿病患者血糖及胰岛功能评估（上篇）
血糖监测，胰岛功能相关化验结果解读
糖尿病患者血糖及胰岛功能评估（下篇）
血糖监测，胰岛功能相关化验结果解读
降糖药物的“前世今生”
降糖药物分类，作用机制及总体评价
二甲双胍，一个能使人长寿的降糖药物
围绕糖尿病一线治疗首选药物二甲双胍
α糖苷酶抑制剂，更适合中国人的降糖药物
围绕糖尿病一线备选治疗药物α糖苷酶抑制剂
胰岛素促泌剂，昨日黄花or永葆青春
围绕糖尿病一线备选治疗药物促泌剂的是是非非
糖尿病口服新药到底“新”在哪里
聚焦DPP-4抑制剂，SGLT-2抑制剂等新型降糖药
胰岛素-破解糖尿病的核心机密
胰岛素种类，剂量及治疗策略选择
胰岛素早用好还是晚用好
浅谈注射胰岛素时机及指证
降糖如何不伤“心”
聚焦降糖药物与心血管风险关系
降糖如何不伤“肝肾”
聚焦降糖药物与肝肾功能安全性
降糖药物的“合纵连横”
口服药物之间联合，胰岛素与口服药物联合的策略
降糖策略的“以人为本”
以患者为中心的降糖策略
糖妈妈的烦恼
妊娠期间血糖管理及药物策略
生命不可承受之“重”
肥胖及超重糖尿病患者用药选择
老年患者糖尿病用药策略
大于65岁老年人，如何合理选择降糖药物
糖尿病患者的综合管理
糖尿病患者的降压，调脂及抗血小板治疗策略
特殊人群的降糖目标及策略
ICU，围手术期，使用激素等药物患者降糖策略
降糖治疗的“核武器”
胰岛素泵的精准降糖
林毅，医学硕士，主治医师，上海市第一人民医院内分泌代谢科。现任上海市医学会糖尿病分会第六届委员会委员，国家执业医师资格考试考官，上海市住院医师规范化培训考试考官。
从事内分泌专业临床医疗、教学、科研工作 10 余年，对血糖的精细调整、胰岛素泵临床运用、妊娠合并糖尿病诊治和产后随访等有丰富临床经验。
徐红冰，主任药师，硕士。现受聘为上海市第一人民医院药剂科，任上海市药理学会临床药理专业委员会委员、《中国临床药学杂志》、《上海市交通大学药学学报》编委、复旦大学客座教授等职务。
负责并参与院级、市级、市科委等科研项目 15 项，专业核心期刊发表论文近 80 篇，长期从事临床药学实践、教学与科研工作，现负责我院临床药师下临床工作。
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编辑：丁丁班主任
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