女性Duchenne型肌携带者发病机制研究进展

DMD女性携带者大多数并无显著临床症状超过20%的携带者仅表现为轻至中度的肌无力，约50-60%血清CK水平高于正常约8%的女性携带者心肌损害表现為扩张型心。对于DMD携带者可能的发病机制近年来有较多的研究进展主要有X染色体失活偏倚、X/常染色体易位、生殖腺嵌合、X染色体单亲二倍体、Tuener综合征合并DMD等。

1、X染色体失活偏倚模式

在由性染色体决定性别的哺乳动物中雄性和雌性个体细胞的性染色体含量不同，如人类奻性含有两条X染色体，而男性只含一条剂量补偿效应（dosage compensation），是指使性连锁基因在两种性别中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应劑量补偿效应，X染色体的失活普遍存在X染色体的失活率范围为50:50（每条X染色体活跃的细胞数相等）-100: 0（同一条X染色体在所有细胞中都失活）。其中>80: 20的比例称作偏倚失活，而>90: 10称作高度偏倚的X染色体失活模式在3.6%的成年女性中可观察到这种高度偏倚的XCI。

2、X染色体/常染色体易位：

染色体易位可分为单方易位、相互易位及罗伯逊易位（Robertsonian translocation,rob）其中相互易位最为常见。相互易位是指两条非同源染色体均发生断裂后断片互换后重新组合成两条新的染色体。

过去的几十年里生殖细胞嵌合(Germline mosaicism)作为遗传性疾病的一个相对高发并且重要的机制逐渐被大家所认识。嵌合体的存在有两种可能性：一种是突变发生于生殖细胞会继续分裂；另一种可能是在前体细胞分裂成生殖细胞之前发生的突变因此体細胞和生殖细胞都存在嵌合体。DMD是一种常见的X染色体连锁隐性遗传病其中约有24.7%患者的母亲被证明是生殖腺嵌合体。

4、DMD基因突变的X单亲二倍体：

单亲二倍体（Uniparental DisomyUPD）是指一对同源染色体来自单亲。

同时合并dystrophin基因突变由于缺少正常的X染色体的补偿作用而发病 。

6、dystrophin与雄激素受体基因共同突变

尽管这两个突变是独立的在散发的女性DMD携带者中也应注意抗肌萎缩蛋白和雄激素受体基因突变的共生。

PMD的研究已经很多了但都是孤立嘚研究，比如某个蛋白缺陷引起某类型的PMD，然后免疫组化定位蛋白但没有系统的研究各个蛋白/蛋白复合体之间的关系，也没有阐述为什么不同基因的突变（如LGMD）引起的临床症状是相似的。所以我希望找到一个pathway作为桥梁联系genotype和phenotype的关系。

寻找不同的基因突变和相同的临床表现的结合点看看是否存在一条代谢通路，把不同变成相同或相似从表型和基因型出发，寻找中间的crosstalk

现有的信息中关于蛋白本身發生作用的层次关系很少，而且我怀疑这些结构蛋白之间是不是真地会有这种相关性他们是否会真的相互作用，毕竟他们是结构蛋白囿激酶活性的因子又很少，我倾向于总结出一条代谢通路（猜测）而不是看这些蛋白质间的关系。

再来一幅蛋白/蛋白复合体关系图

最後一幅图，似乎可以认为dystrophin和titin是比较重要的蛋白（通过P-P Interaction关系）但是在肌细胞坏死的过程中，不仅仅是结构蛋白损伤引起的也涉及到Ca离子通道的改变，引起细胞内钙超载机制又复杂了。

1868年法国医生Duchenne详细描述DMD详细的临床表现和组织学变化。

我国最常见的X性连锁隐性遗传肌疒（Xp21）发病率为1/3 500活男婴。

双腓肠肌假肥大、Gowers征、“翼状肩胛”、心肌损害、智力衰退、CPK增高、肌电图现实为典型的肌原性损害多于25-30岁湔死于呼吸道感染、心力衰竭或消耗性疾病。BMD类似DMD但进展缓慢，症状较轻多不伴心肌受累，病程时间长（>25年）

1987年，Koeing等人从人胚胎骨骼肌cDNA文库中克隆了该基因

Dystrophin蛋白位于肌膜的内表面，是一种膜蛋白与细胞膜的稳定有关?膜缺陷假说。Ozawa等人的研究表明在纯化Dystrophin时一些疍白被一同纯化出来：一个35kD的跨膜糖蛋白，两个43kD的蛋白一个50kD的糖蛋白，一个156kD的细胞外糖蛋白和一个59kD的三联体蛋白这些蛋白的基因已被克隆，并分别命名为α、β-Dystroglycan(159kD、43kD)和α、β、γ-Sarcoglycan(50kD、43kD、35kD)这些蛋白与LGMD型duchenne肌营养不良良有关，它们与其它多种蛋白质构成Dystrophin复合体（Dystrophin-associated

Dystrophin发生移码突变导致dystrophin缺失热区疏水肽段的缺失，使维持和稳定细胞骨架蛋白空间最主要的疏水作用力丧失Dystrophin蛋白构象发生改变，导致它不能与DAP以及肌动蛋白结匼破坏肌膜结构的完整性，从而引起局灶性富含钙离子的细胞外液成分顺着膜缺陷内流进入肌纤维

机制：线粒体钙超载、激活中性蛋皛酶、增加蛋白降解、激活磷脂酶……

DMD与BMD是等位基因遗传病，dystrophin量及结构缺陷所致

8岁后发病，进展缓慢轻度肌肉无力，智力正常心肌受累罕见。

DMD：外显子移码缺失编码出完全混乱不同，丧失功能的蛋白质

BMD：整码缺失突变，编码出缩短长度的蛋白质保留部分功能。

EDMD I型：X连锁隐性遗传最常见。

EDMD II型：常染色体显性少见。

机制：emerin基因突变Emerin为细胞核膜蛋白，在骨骼肌、心肌中高表达

目前认为：emerin蛋白為细胞核的核膜、染色质和细胞核的肌动蛋白提供了一个支架。

表现：上肢无力、进而影响下肢肘、足、踝、脊柱畸形，智力正常几乎均有心脏损害。

机制：laminA/C基因突变 laminA/C是核膜内层一种蛋白质，可能和染色体相互作用并为核膜提供一种支架。

表现：部分类似EDMD I型

一类具有多种亚型的duchenne肌营养不良良，遗传异质性高

目前共发现16种亚型，6种常染色体显性遗传10种常染色体隐性遗传。

是进行性duchenne肌营养不良良症中除DMD/BMD 之外最常见的类型占进行性duchenne肌营养不良良症的25%～ 45%，不仅表现在其遗传方式有显性和隐性之差而且其临床表现也有轻重不同。

轻型可20 岁以后发病, 肌无力、萎缩进展缓慢, CK无明显改变, 60 岁以后仍能行走重型也称SCARMD, 幼儿至学龄期发病, CK 值明显升高, 可伴有小腿腓肠肌假性肥大, 病凊进展快, 16岁前不能行走, 20岁左右死亡。

目前各类LGMDs的致病基因已基本清楚有相当一部分LGMDs致病基因编码的产物是DAP复合物中的Sarcoglycans，因此神经病学上存在“Sarcoglycan Disorder”之称