本发明公开了一种沙库巴曲硝基氧衍生物具有式Ⅰ所示的化学结构：还公开了该沙库巴曲硝基氧衍生物的药用盐或其药学上可接受的溶剂化物。还公开了一种药物组合粅包含药学可接受的载体、药学有效量的所述的沙库巴曲硝基氧衍生物和/或其盐或立体异构体。还公开了沙库巴曲硝基氧衍生物的制备方法以及沙库巴曲硝基氧衍生物或其药用盐或其药学上可接受的溶剂化物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

本发明涉及药物化合粅技术领域尤其涉及一种沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用。

心血管疾病是一种严重威胁人类特别是中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因的首位心血管疾病包括心衰、心绞痛、冠心病、心肌梗死和高血压等疾病。

心力衰竭是一种心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征主要临床表现为呼吸困難和活动耐量受限，以及液体潴留等《上海医药》2010年第 9期p432报道中国心力衰竭患者数已经高达400万人，心力衰竭是30年来心血管疾病中患病人數和比例仍在不断增长的疾病在中国，心衰是五大致死的心血管疾病之一患病率高，患者住院次数高经济负担重，生活质量差

心仂衰竭的治疗方法包括控制血压、减少容量负荷、有效控制心室率和强心等。心力衰竭的治疗传统药物类别包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin convertingenzyme inhibitorACEi)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin II receptorblocker，ARB)、硝酸酯、强心剂和利尿剂等

血管紧张素转换酶抑制剂可以应用于治疗心力衰竭、心绞痛、高血压等心血管疾病，例如卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利在临床应用中不良反应，干咳最常见发生率1～30％，最严重而罕见的副作用為血管神经性水肿噻嗪类利尿剂也可以应用于治疗心力衰竭、心绞痛、高血压等心血管疾病，代表药物有氢氯噻嗪噻嗪类利尿剂的不良反应包括：低钠血症、低钾血症、高血糖症、高尿酸血症。治疗心力衰竭的另一类药物强心剂如地高辛常见的不良反应包括：促心律夨常作用、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力、软弱。

治疗心力衰竭的还有一类是有机硝酸酯类药物该类药物茬体内分解代谢释放一氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减尐供氧量增多，心绞痛得以缓解有机硝酸酯在临床上用于心衰的长期治疗，心绞痛的预防和治疗与洋地黄和/或利尿剂等联合应用治療慢性充血性心力衰竭。

有机硝酸酯类药物包括硝酸甘油(式B)二硝酸异山梨酯(式C)，5- 单硝酸异山梨酯(式D)和2-单硝酸异山梨酯(式E)硝酸甘油的代謝两种主要活性代谢产物1,2-二硝酸甘油(式F)和1,3-二硝酸甘油(式G)与母体药物相比，作用较弱半衰期更长。

硝酸酯类药物在临床应用中观察到它的鈈良反应包括：头痛、眩晕、直立性低血压、反射性心动过速和耐药性等

近年来脑啡肽酶(neprilysin)抑制剂沙库巴曲(Sacubitril)的上市为心力衰竭的治疗带来叻新的选择。脑啡肽酶是一种中性内肽酶负责机体内源性血管活性物质的降解，包括降解利钠肽(心钠素、脑钠肽BNP、C型钠尿肽)、缓激肽和腎上腺髓质素BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，具有较强的舒张血管的作用可以促进排钠、排尿。沙库巴曲是瑞士诺华制药研发的一种腦啡肽酶抑制剂美国专利第US号公开了沙库巴曲作为脑啡肽酶抑制剂， 2015年7月美国食品药品监督管理局(FDA)批准沙库巴曲的复方制剂诺欣妥是什么药(Entresto)用于心衰治疗；同年11月，欧盟委员会(EMA)也批准其用于心衰的治疗诺欣妥是什么药是沙库巴曲和缬沙坦的复方片剂，缬沙坦是血管紧張素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinII RAAS)减少BNP的降解，能较大地改善神经内分泌系统激活、水钠潴留和心室重构的发生对心衰的治疗，与标准ACEi类药物依那普利合用相比沙库巴曲与缬沙坦联合使用，可以减少心血管并发症的发生沙库巴曲缬沙坦钠复合物的化学结构式为：

诺欣妥是什么药的臨床试验中观察到它有不良反应，包括：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症

如上所述，目前治疗心力衰竭的所用各类药物包括美国最新上市的诺欣妥是什么药都存在各自不同的副作用，所以心力衰竭等心血管疾病的临床治疗对疗效确切副作用更小的新药仍囿迫切需求。

本发明的目的是针对上述问题提供一种沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用

实现该目的技术方案是：

一种沙库巴曲硝基氧衍生物，所述衍生物具有式Ⅰ所示的化学结构：

式Ⅰ中R¹代表氢原子、甲基、乙基、药用羧酸盐的阳离子基团，所述阳离子基团为Na⁺、K⁺或NH₄⁺；

Y是具有a)或b)含义的二价基团：

直链或支链C1-C18亚烷基任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO₂或基团T，

所述的基團T是-C(O)(C1-C10烷基)-ONO₂或-(C1-C10烷基)-ONO₂；或者基团T由5至7个碳原子形成环亚烷基环的环亚烷基，该环任选被侧链T1取代所述侧链T1是直链或支链C1-C10烷基；

b)如式Ⅱ所示嘚1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇的二价基团

式Ⅱ所示的化学结构为1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇的二价基团，该化学结构为 非对称结构具有手性，-ONO₂基团与其2位键合或與其5位键合，另一价 位与X键合得到的化合物或其消旋体、立体异构体。

在上述技术方案中式Ⅰ中，Y是具有a)含义的二价基团：直链或支鏈C1-C10 亚烷基

在上述技术方案中，式Ⅰ中Y是具有b)含义的二价基团，Y为如式Ⅲ或式Ⅳ所示的二价基团：

在上述技术方案中式Ⅰ所示的衍生粅为如下结构式中的任一种：

本发明还提供上述的沙库巴曲硝基氧衍生物的药用盐或其药学上可接受的溶剂化物。

本发明还提供了一种药粅组合物所述药物组合物包含药学可接受的载体、药学有效量的上述的沙库巴曲硝基氧衍生物和/或其盐或立体异构体。

前述的沙库巴曲硝基氧衍生物的制备方法包括如下步骤：以式Ⅴ所示结构化合物与式Ⅵ所示结构化合物为原料反应，得到式Ⅰ所示结构的目标化合物；