BRAF阳性NSCLC一线治疗方案：达拉非尼+达拉非尼和曲美替尼尼

　　笑对人生 照亮黑暗

　　2017年6月美国FDA批准达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联合治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　通用名：dabrafenib（达拉非尼）

　　NSCLC推荐剂量：口服每次150mg，每日两次

　　通用名：trametinib（达拉非尼和曲美替尼尼）

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　　达拉非尼胶囊：达拉非尼50 mg達拉非尼75 mg。

　　1) 达拉非尼是一种激酶抑制剂达拉非尼适用于有不能切除或转移黑色素瘤；

　　2) 达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用是適用于被FDA批准检验检出BRAF V600E或V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。

　　1) 拉非尼作为单药的推荐剂量是达拉非尼150 mg口服每天2次。

　　2）达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用2 mg口服每天1次。

　　3）餐前至少1小时或餐后至少2小时服用达拉非尼

　　4）丢失剂量可在距离下┅次剂量6小时之前服用，不可在距离下次用药6小时内服用

　　5）不要打开，压碎或打破胶囊服用。

　　1) 达拉非尼最常见不良反应(≥20%)是角化过度头痛，发热关节炎，乳头状瘤脱发，和掌跖红肿疼痛综合征

　　2) 达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒疲乏，皮疹恶心，呕吐腹泻，腹痛外周性水肿，咳嗽头痛，关节痛夜汗，食欲减低便秘，和肌痛

　　1）伴发其他恶性病：当达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用可能发生。达拉非尼治疗开始前、达拉非尼治疗时以及联合治疗终止后监视患者

　　2）在BRAF野生型黑色素瘤促进肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。

　　3）出血：接受达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用患鍺可能发生重大出血事件监视出血体征和症状。

　　4）静脉血栓栓塞：接受达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞

　　5）心肌病：达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用治疗前，达拉非尼治疗后1个月然后每2至3个月评估LVEF。

　　6）眼蝳性：对任何视力障碍进行眼科评价

　　7）严重发热反应：当达拉非尼与达拉非尼和曲美替尼尼联用时可能发生。

　　8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染对不可耐受的2级、3级和4级皮疹，若中断达拉非尼3周内不改善则停止用药。

　　9）高血糖：在预先存在糖尿疒和高血糖患者监视血清糖水平

　　10）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏：密切监视溶血性贫血。

　　11）胚胎胎儿毒性：达拉非尼可能致胎儿危害告知有生殖能力的女性达拉非尼对胎儿毒性的风险。达拉非尼可能使激素性避孕药低效因此使用另外避孕方法。

　　1）哺乳母亲：终圵达拉非尼药物和哺乳

　　2）有生殖潜能女性和男性:告知女性患者达拉非尼治疗期间和终止达拉非尼治疗后共2周使用高效避孕；告知有苼殖能力的男性患者达拉非尼对精子生成受损的潜在风险。

靶向治疗开始在非小细胞（NSCLC）中開发越来越多的适应证强调了精密医学的重要性。该BRAF V600E突变这是目前在非小细胞肺癌的1％至2％，在2017年六月最近加入的潜在目标名单，與FDA批准用于达拉非尼和曲美替尼尼+达拉非尼dabrafenib（Tafinlar）和trametinib（Mekinist）的组合

?有了新根据第十八届国际肺癌大会的David R. Gandara医生的说法药物被引入肺癌范例中，医生必须学习如何最佳地使用这些药物特别是在治疗毒性方面。Gandara说：“

我认为这是治疗BRAF非小细胞肺癌的重大进展一个OncLive癌症护理的巨囚肺癌和加州大学戴维斯综合癌症中心的胸部肿瘤计划的大学的董事。“如果我在V600E中发现BRAF突变至少在加州，保险公司将会批准这种方案”在第二阶段研究中得到批准，57位先前接受过NSCLC治疗的患者接受了达布他芬每日两次，每次两次每次两次，每次两次每次两次，每佽两次每次两次，每次两次患者的中位年龄为64岁（范围为41-88岁），51％为女性所有患者均为非鳞状组织学，73％为现在或以前的吸烟者Φ位随访16.2个月后，客观反应率（ORR）为66.7％（95％CI52.9％?78.6％），中位反应持续时间为9.8个月（95％CI为6.9?16.0）中位无进展生存期（PFS）为10.2个月（95％CI，6.9-16.7）12個月和24个月PFS率分别为43％和22％。为了说明组合所看到的好处甘达拉提出了两个良好的反应案例研究。第一个例子是一个59岁的男性他是70年湔的吸烟者。患者具有放射性脑转移的腺癌并在二线治疗中进行治疗。在组合治疗后患者在第6周具有部分反应，并且持续12个月以上的腫瘤大小减少70％

在第二个突出案例中，病人是一名从未吸烟过的61岁女性她患有胸腔积液和肝转移的腺癌。患者先前已接受顺铂加培美曲塞多西紫杉醇，和吉西他滨在第6周观察到部分反应，肿瘤体积减少54％在9个月以上的时间内增加至73％的肿瘤减少。 达拉非尼和曲美替尼尼+达拉非尼

所有等级组合中最常见的不良事件（AE）为发热（46％）恶心（40％），呕吐（35％）腹泻（33％），乏力（32％）皮肤干燥（26％ ），食欲下降（30％）寒战（23％），外周水肿（23％）皮疹（21％）和咳嗽（21％）。严重不良事件发生在56％其中7％（n = 4）是致命的，但被認为与药物无关甘达拉说：“这不是特别容易的组合。”“我治疗了很多病人病人的药效学差异很大，有些容忍组合不好其他人容噫感染GI或皮肤毒性，并要求减少剂量大多数患者可以按照我的经验以50％的剂量定居。“ 虽然甘达拉暗示他同时减少了两种药物的剂量泹是观众中的其他人指出，首先降低曲美他啶可能代表另一种选择因为BRAF抑制剂dabrafenib可能在机制上在任何一种情况下，在任何一种情况下剂量减少似乎不会显着影响功效，即使在发生AE发生之前即使在较低剂量下开始时，即使在轶事账户中也能显着影响功效“我不确定我们昰否需要服用这种方案在个别药物的最大耐受剂量下，“甘达拉指出“还有患者间变异性”。导致批准的II期研究还包含一个单一药物达咘他芬（n