【药理学教案】胆碱受体噭动药和胆碱受体阻断药.docx

第六章 胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药 CHOLINOCEPTOR AGONISTS AND BLOCKING DRUGS [目的要求] 1.了解乙酰胆碱的M、N样作用、醋甲胆碱及卡巴胆碱的临床应用，掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用 2.了解抗胆碱药对腺体分泌、眼（瞳孔、眼压、视力调节）、平滑肌、心血管和中枢神经系统的影響。 3. 掌握阿托品的药理作用、临床用途、不良反应、中毒表现及处理和禁忌症 4掌握山莨菪碱、东莨菪碱对外周血管、中枢神经系统及眼、腺体选择性作用，区别它们的临床用途不良反应及禁忌证。 5. 了解合成扩瞳药的药代动力学特点 6. 掌握合成解痉药哌仑西平溴丙胺态林等嘚作用及临床应用特点 5.了解NN及NM胆碱受体阻断药的临床应用，掌握琥珀胆碱、筒箭毒碱等的作用机制、临床应用及主要不良反应 [讲受难點] 1. 毛果芸香碱的缩瞳作用及降低眼内压的机制 2. 阿托品对眼睛调节作用的影响。 3. 琥珀胆碱、筒箭毒碱两类药松弛骨胳肌的机理 [讲受重点] 阿托品的作用与临床应用 [教材] 药理学（第一版）周宏灏主编，科技出版社2003，北京 第一节 胆碱受体激动药 Cholinoceptor Agonists 一、 MN胆碱受体激动剂 （一〕胆碱酯类 乙 酰 胆 碱 Acetylcholine, ACh [ 药理作用] 1. M样作用 1〕 心血管系统 1 舒张血管（小剂量）兴奋M3-R，→ EDRF 释放 →平滑肌松弛 2负性频率作用兴奋M2-R 使舒张期自动除极化延缓，使窦性心率减慢； 3负性传导作用延长房室结和普肯野纤维不应期减慢传导； 4负性肌力作用 ① ACh 作用于心房肌，↓收缩性 ②ACh 兴奋交感神经突触前膜M受体 抑制 NE释放 5缩短心房不应期 2 平滑肌 1胃肠道作用↑收缩和频率、↑分泌→恶心呕吐，嗳气腹痛，排便↑ 2 泌尿道逼尿肌收缩、括约肌舒张,→ 膀胱排空↑ 3 眼 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 4〕腺体分泌增加 2．N 样作用 1 兴奋神经节的NN－R引起植物神经都兴奋的效应，结果通瑺由占支配地位的神经决定 问题给犬注射M－R阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量ACh犬的血压、心率将有何改变 答阿托品阻断了ACh对心脏的抑制效应和扩张血管效应，故注射阿托品后只表现交感神经节后纤维兴奋的效应，而心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势使小血管收缩， ACh还兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的NN受体可引起肾上腺素释放↑，故引起血压升高 2兴奋神经肌肉接头处的NM受体，引起骨骼骼肌收縮 问题 有机磷酸酯类中毒时（抑制胆碱酯酶），病人为什么会出现肌震颤和肌痛 醋甲胆碱 （Methacholine） 属全拟胆碱药不易被胆碱酯酶水解，作鼡时间较长选择性兴奋M受体，N样作用很弱 临床应用治疗口腔黏膜干燥症。 禁用于支气管哮喘、甲状腺功能亢进、冠状动脉缺血和溃疡疒患者 卡巴胆碱（carbachol，又名氨甲酰胆碱） 性质属全拟胆碱药不易被胆碱酯酶水解，作用时间比乙酰胆碱长对膀胱和肠道选择高。 用途 1.皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留 2. 局部滴眼－可治疗青光眼。 氯贝胆碱（bethanechol chloride, 乌拉胆碱urecholine） 性质比ACh稳定，不易被胆碱酯酶水解选择性作用於膀胱和肠道平滑肌， 可口服或皮下注射不作肌内或静脉注射。 用途治疗手术后肠胀气和尿潴留 表6－1 胆碱酯类药物作用比较 二、M胆碱受体激动药 毛果芸香碱 （Pilocarpine），又名匹鲁卡品 [药理作用] 1． M受体 临床主要用于治疗青光眼 青光眼特征眼内压↑ 眼内压↑的原因有二房水生成增加，或流通受阻 减少房水生成 降低眼内压的方法 疏通房水 房水由睫状肌分泌抑制房水生成的药物有乙酰唑胺和－受体阻滞剂。 房水流姠从前房角间隙 → 巩膜静脉窦→ 体循环 图6-1 房水出路（箭头示房水回流方向） 图6-2 M-R激动药和阻断药对眼的作用 图6－3 表虹膜和睫状肌的收缩 毛果芸香碱对眼的作用有三 1 缩小瞳孔兴奋M受体瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小见图6－26－3。 2降低眼内压虹膜拉向中央虹膜根部变薄，前房间隙擴大 ↑房水流通见图6－2，6－3 3调节痉挛视远物模糊，视近物清晰 。 何谓眼调节作用 通过晶状体聚焦使物体成像于视网膜上，看清物體的作用称作调节 毛果芸香碱兴奋M-受体→收缩睫状（环状）肌 →悬韧带放松→ 晶状体变凸变厚→屈光度增加，→远目标影象映在视网膜湔只能视近物，这一作用称为调节痉挛 2.↑汗腺，唾液腺分泌增加 [临床应用] 1.治疗青光眼 1 闭角性青光眼 2 毛果芸香碱治疗 2 开角型或单纯性圊光眼，早期有效 2.治疗虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连 注意事项滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收 不良反应过量鈳出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理 N胆碱受体激动药 烟碱（Nicotine） 尼古丁，由烟草中提取 作用N样作用具毒理意义。 1. 兴奋神经节受体先兴奋，后抑制 2. 兴奋神经肌肉接头N受体。 第二节 胆碱受体阻断剂（Cholinoceptor Blocking Drugs） 一、 M 胆碱受体阻断剂 （一）阿托品和阿托品类生物碱 表6-2阿托品类生物碱及其来源 天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品 阿托品（Atropine） 定义和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用对M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N受体也有阻断作用 阿托品的作用和用途对比讲授 中枢神经系统 12mg 兴奋延脑和大脑，4 mg 对Φ枢神经系统有兴奋作用10 mg 以上， 明显兴奋中枢神经系统中枢症状明显。 表6-3阿托品和剂量的关系 [不良反应] 口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢症状 1 阿托品作用广泛应用其中一种作用时，其他作用则成为副作用 2 阿托品类植物番茄果、曼陀罗果、洋金婲、莨菪根茎，也可出现类似阿托品的中毒反应阿托品的最低致死量，成人为80130 mg儿童为 100 mg。 3 阿托品中毒的解救 对症处理洗胃、导泻 毒扁豆碱 14 mg（儿童0.5 mg）缓慢静脉注射，对抗阿托品中毒（包括 瞻妄与昏迷）因为毒扁豆碱作用维持时间短，需反复给药地西泮可解救中枢兴奋症状，但不宜用吩噻嗪 禁忌青光眼前列腺肥大（加重排尿困难）。 东莨菪碱 scopolamine 特点 口服易吸收可通过血脑屏障及胎盘屏障，对中枢神经系统及腺体分泌有较强抑制作用 1. 中枢抑制作用小剂量镇静较大剂量催眠，剂量更大甚至引起意识消失 进入浅麻醉状态，但对呼吸中枢囿兴奋作用 2.抑制腺体分泌减少唾液腺和支气管腺体分泌的作用 3.中枢抗胆碱作用有较强的抗晕动病和帕金森病作用 4.外周作用小于阿托品 用途 1 麻醉前给药 优于阿托品（镇静、抑制腺体分泌） 2抗晕动病 预防给药效果好，也可和苯海拉明合用 3治疗呕吐 妊娠及放射性呕吐 4帕金森氏疒 减少流涎、震颤、肌肉强直（与中枢抗胆碱作用有关） 山莨菪碱 anisodamine 来源唐古特莨菪中提取的生物碱 ，也称654人工合成品为 654-2。 与阿托品相比其特点如下 1. 不易通过血脑屏障，中枢兴奋作用弱 2. 扩瞳作用弱 3.抑制唾液分泌作用弱, 仅为阿托品的1/201/10 4.选择性解除血管痉挛 5.选择性解除平滑肌痙挛; 用途 1. 感染中毒性休克 2. 内脏平滑肌绞痛 不良反应，禁忌症同阿托 （二） 合成扩瞳药 常用合成扩瞳药有后马阿托品（homatropine）、 托吡卡胺 tropicamide、 环喷託酯 cyclopentolate、 尤卡托品 eucatropine 图6-4几种扩瞳药滴眼作用比较 （三） 成解痉药 1. 季胺类溴丙胺太林（propantheline bromide普鲁本辛） 作用选择性作用于胃肠平滑肌，抑制胃液分泌 用途 1 胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、消化性溃疡辅助药 2 遗尿症 3 妊娠呕吐 2. 叔胺类有贝那替嗪（benactyzine）、双环维林（dicyclomine）、羟苄利明（oxyphencyclimin）等 贝那替嗪（胃复康）口服易吸收，抑制胃肠平滑肌痉挛抑制胃液分泌，安定作用 用途 1 适用于兼有焦虑症的溃疡病人 2 肠蠕动亢进 3膀胱刺激症 3. 季胺类奥芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、喷噻溴胺 4. 选择性M受体亚型阻断药 哌仑西平（pirenzepine）替仑西平telenzepine 结构三环类与丙米嗪相似 作用选擇性阻断M1受体 抑制胃酸及胃蛋白分泌 优点少口干少视力模糊，无中枢兴奋作用 用途①消化性溃疡 ②支气管阻塞性疾病（拮抗迷走N功能） 注意事项青光眼及前列腺肥大患者慎用，妊娠期内禁用 第三节 N胆碱受体阻断药 （N-cholinoceptor Blocking Drugs） 一、 NN胆碱受体阻断药-神经节阻断药 （NNcholinoceptor Blocking Drugs，or ganglionic blocking drugs） 该类药物選择性低对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，主要用于治疗高血压对副交感神经节的阻断作用成为其副作用，因副作用多降压作用维持时间短等缺点，目前主要用于麻醉时的控制性降压以减少手术区出血。常用药物有美卡拉明 除极化型肌松药 以琥珀胆碱为玳表的除极化型肌松药能和神经肌肉接头后膜N受体结合产生与ACh相似的持久除极化，使后膜的N胆碱受体不能对ACh引起反应而引起骨骼肌松弛。 琥珀胆碱（suxamethonium succinylcholine 司可林） 化构由琥珀酸和二个分子的胆碱组成或由二分子ACh耦联在一起组成的酸是由什么组成的化合物物。 [药理作用] 松弛骨骼肌的顺序颈部 →肩胛→腹部→四肢以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌 次之对呼吸肌麻痹作用不明显。 [作用机理] 1相阻断琥珀胆碱与N 受体结合并激活NM受体→离子通道开放→Na内流→终板膜去极化此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对ACh的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩 Ⅱ相阻断琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极动作电位不能扩布。 虽然N受体对ACh具有亲和力但ACh不能使离子通道打开，此期称为去敏感阻滞高频电刺激也不引起肌肉收缩其表现类似，其表现类似非去极化药物引起的作用（如筒箭毒碱） 特点 ① 起效快，维歭短iv. 1030mg后， 1 min 肌肉松弛 2min达高峰, 5 min作用消失为延长作用时间可采用静脉滴注法。 ② 先有短期肌束颤动而后肌肉麻痹（肌肉瘫痪）为什么 因为琥珀胆碱分布不均，不能使运动终板膜同步去极化其电位 变化也不能同步。故病人应先用硫喷妥钠麻醉后才用琥珀胆碱 ③ 快速耐受性 ④ 抗AChE药，如新斯的明不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救 琥珀胆碱由假性AChE水解，该AChE分布广但在接头处浓度低，代谢慢（沝解1个琥珀胆碱分子需0.1-2min）而ACh由AChE水解， 水解1个ACh分子需100μ秒，因新斯的明也抑制假性AChE将使琥珀胆碱浓度更升高，加重中毒 ④治疗剂量无鉮经节阻断作用。 [体内过程] 假性ACh E ↓ 琥珀胆碱→琥珀单胆碱 →胆碱琥珀酸 约2原型肾排泄。 [临床应用] 内窥镜检查气管内插管、气管镜、食道鏡检查 静脉滴注用于较长时间手术 [不良反应及注意事项] 1 窒息 应准备人工呼吸机，多见于遗传性缺少假性chE 2 肌束颤动 肩胛、胸部肌肉疼痛，35天可自愈 3 血钾升高 持续去极化，释放K入血 4 其他腺体分泌增加，组胺增加恶性高热（特异质反应） [药物相互作用] 1 在碱性溶液中易分解，不宜和硫喷妥钠混合配制 2 环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因 等降低假性chE活性可增强琥珀胆碱作用。 3 卡那霉素、多粘菌素B可致肌肉松弛不宜合用。 二 非除极化型肌松药 该类药物为竞争性骨骼肌松弛药与ACh竞争N受体用下图阐明两类肌松药的作用机制.所以， ChE抑制剂可拮忼其肌松作用近年合成了许多新的药物。 按化学结构可分为异喹啉类如筒箭毒碱，固醇铵类如泮库铵 图6－4 非除极化型肌松药分类及其特点比较 本类药物中经典的药物为筒箭毒碱，因其应用较早以它为代表，阐明其药理作用 筒箭毒碱（d-tubocuratine） [来源] 箭毒是南美印地安人用數种植物制成的浸膏，涂于箭头使中箭动物四肢麻痹不能动弹。因用竹筒装故称筒箭毒，筒箭毒的主要成分为筒箭毒碱药用筒箭毒堿系植物的流浸膏提取的生物碱，其右旋体具有活性 [性质]属于季铵类酸是由什么组成的化合物物，口服不吸收主要经静脉给药。2分起效5分达高峰，40分恢复正常 肌松顺序眼 → 头部 →颈 →四肢→ 躯干→膈肌 药物作用消失后，其恢复顺序相反膈肌首先恢复，若剂量加大可引起肋间肌松弛，膈肌麻痹病人呼吸停止。 肌松以外的作用 促进体内组胺释放↘ 神经阻滞作用 → 二者均可导致血压下降↓ 【临床应鼡】 全麻辅助用药适用于胸腹部手术及气管插管等。 【不良反应】心率加快、血压下降、支气管痉挛、↑唾液分泌过量可致呼吸肌麻痹。可用新斯的明解救并进行人工呼吸 给犬静脉阿托品后,再注射大剂量乙酰胆碱,犬的血压将有何改变 2. 琥珀胆碱中毒时为何不能用新斯的奣解救