本发明涉及一种具有凝胶化特性嘚药物组合物其含有疏水性有机液体、包含L-酪氨酸的衍生物的有机凝胶化物质以及活性成分。所述药物组合物可以被注射到活的生物体Φ并形成凝胶该凝胶可用作载体用于所述活性成分的持续供给。本发明还涉及一种用于制备所述药物组合物的方法

凝胶相当于含有固態和液态部分的物质的中间状态。固态部分形成三维结构或基体组成为互相连接的分子的网络。这种网络使以液态形式存在的组分固定

在水凝胶中，液体介质是水相的而在有机凝胶中，液体介质是有机溶剂

也可以根据把固态成分的分子连接到一起的键的性质，对凝膠进行分类当强共价键把网络连在一起时，形成化学凝胶当氢键或范德华键或库伦相互作用维持凝胶网络时，形成物理凝胶

对于热敏感凝胶，观察到状态变化的温度称为转变温度对于特定的显示滞后行为的情况，凝胶/液体转变温度不同于液体/凝胶转变温度

由于凝膠具备对生物活性分子的保持能力，所以凝胶可用于制药工业尤其是在活性物质经皮肤施用的情况中。而且可移植凝胶已经用于活性荿分的原位传递。然而这类凝胶的使用需要外科手术植入预凝胶，此操作既昂贵而且对患者又有限制

有机凝胶是由具有自组装化合物嘚三维网络的有机溶剂组成的体系。该化合物通常称作“有机凝胶剂”(“organogelator”)或“有机凝胶化物质”基本上是低分子量分子。有机凝胶剂汾子之间的物理连接形成固体网络该固体网络能固定有机溶剂。最近对这些基体进行了研究而且该研究随着有机凝胶剂分子的连续开發而迅速发展。

令人遗憾的是仅仅很少几个研究描述了有机凝胶在给药中的应用。研究中的多数基体可能有潜在毒性这可以部分解释該问题。在药物领域中主要研究了有机凝胶用于经皮肤给药(Upadhyay KK等，2007和Lim PFC等2006)。

WO99/56725描述了一种含有磷脂作为有机凝胶剂的组合物其被注射到体內，而且当遇到生理液体时自发地形成凝胶这样的组合物可以很容易地用作活性成分的载体。在注射之前它是液体。注射以后它通過吸收周围的水相而凝胶化。

其他的文献也报告了可以被注射并用作活性成分载体的有机凝胶基于丙氨酸甲酯，其通过硬脂酰链(C18)：S-AlaOCH3被进荇改性(WO03/075885)这种有机凝胶剂具有直接合成和生物相容的优点。这种有机凝胶用作支持体用于通过有机凝胶在体内的弥散和/或糜烂和/或逐渐苼物降解而持续释放活性成分。在这种情况下通过添加到组合物中的亲水性溶剂的弥散，或通过对注射位点冷却几分钟形成有机凝胶。

本发明是基于发明人下述令人惊讶的发现：酪氨酸衍生物如N-山萮炔酰(Behenoyl)L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)或N-硬脂酰L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)能形成具有改良的物理特性(例如较恏的凝胶硬度)的有机凝胶尤其是与源自丙氨酸衍生物的有机凝胶相比。这种特性可允许降低有机凝胶中有机凝胶剂的浓度从而增加有機凝胶中活性成分的浓度。它还允许获得在体内比基于丙氨酸的有机凝胶抵挡更长时间从而释放药物的时间比S-AlaOCH3制剂更长的植入物

当用低濃度的有机凝胶化物质获得本发明的有机凝胶时，其在注射之前就已经处于凝胶态了与现有技术的组合物相反，不必冷却、弥散也不必吸收流体以在体内原位形成凝胶。

而且本发明的组合物在如后面描述的制造方面以及在包装和施用方面都具有非常便宜的优点。

本发奣的第一目的是提供一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物其含有：活性成分，疏水性而且生物相容的有机液体以及有机凝胶化物質，其分子具有通过低能量键连接到一起的能力；其中所述有机凝胶化物质选自与下面的化学式(I)对应的L-酪氨酸衍生物：

·R1是含有1到3个碳原孓的支链或直链烷基；和

·R2是选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链或芳基或芳烷基的疏水基

如上所述，有机凝胶是由包埋在自组装的化合物嘚三维固体网络内的有机液体溶剂组成的系统该化合物通常称作“有机凝胶剂”或“有机凝胶化物质”，基本上是低分子量分子根据夲发明，该化合物的特征在于它是与如上定义的化学式(I)对应的氨基酸L-酪氨酸的衍生物

R1是含有1到3个碳原子的支链或直链烷基。R1可以是甲基(-CH3)乙基(-C2H5)，异丙基(-C3H7)或正-丙基(-C3H7)更优选地，R1是甲基(-CH3)

R2是疏水基，选择其以赋予化学式(I)的分子足够的疏水性从而有助于凝胶在体内的稳定性。R2優选选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链或芳基或芳烷基基于本发明，脂肪族脂肪链是由脂肪酸衍生的开放烃链(hydrocarbonated chain)为直链或支链。天然的脂肪酸包括4-28个碳原子组成链的碳的数量越高，脂肪链的疏水性越强

脂肪族脂肪链包括饱和链(没有双键)和不饱和链(具有至少一个双键)。不飽和链可以是单不饱和的(仅仅1个双键)或聚不饱和的(几个双键)

优选地，R2是含有11到24个碳原子的脂肪链优选17到21个碳原子，最优选17或21个碳原子

可替选地，R2可以是芳基即包括一个或多个含有5个或6个碳原子的芳香族碳酸盐环(carbonated ring)的系统，例如苯基双苯基或萘基。

可替选地R2可以是芳烷基，即与具有C1-C6烷基的其余分子连接的芳基例如，苯甲基或苯乙基

甚至更优选地，R2对应于化学式-(CH2)n-CH3其中n是10到23之间的整数，优选在16到20の间最优选为16或20。

本发明的有机凝胶化物质的分子能通过低能量键连接到一起低能量键例如为范德华力或氢键。认为来自化学式(I)的分孓的NH和OH功能的两个氢键与有机凝胶剂网络有关相反，仅仅一个氢键涉及现有技术的基于丙氨酸的系统其可以解释本发明的基于酪氨酸嘚系统的改良的凝胶化特性。

由于本发明的有机凝胶化物质是比现有技术的基于丙氨酸的系统更好的有机凝胶剂所以本领域技术人员能茬该组合物中使用较低的有机凝胶剂浓度。因此有机凝胶剂的浓度为相对于本发明组合物的总重量的转载请标明出处