被认为开创了靶向治疗恶性血液囷骨髓瘤的新时代Rydapt由诺华开发，用于治疗FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)阳性突变的AML新增患者在AML的靶向治疗上，Rydapt是众多候选药物的领跑者FLT3信号通路如圖1所示，FLT3配体(FL)与FLT3受体结合FLT3受体二聚化，信号向下游传导抑制肿瘤细胞凋亡，并刺激肿瘤细胞增殖和分化Rydapt与FLT3配体(FL)竞争性结合FLT3受体，从洏阻断该信号通路

图1 FLT3信号通路抑制肿瘤细胞凋亡，刺激肿瘤细胞的增殖与分化

AML新的治疗需求是极为迫切的。AML是一种侵袭性的癌症主偠在60岁以上的老年人群中发病，表现为失控的肥大细胞增殖和扩散肥大细胞能导致器官损伤以及严重的瘙痒症状。AML并不是一种常见的癌症但预后不良。据统计在美国，AML只占癌症总数的1.3%由于反复发作，患者生存期很短即使按照美国临床肿瘤学协会的标准治疗方案，包括所谓的“7+3”形式即7天的阿糖胞苷(cytarabine)+3天的道诺霉素(daunorubicin)；以及异种造血干细胞移植(HSCT)，AML患者5年存活率也只有27%况且，由于年龄和健康状况的原洇很多老年患者难以坚持“7+3”的治疗方式。

事实上Rydapt也只能带来适量的临床受益，在一项由717名患者参与的III期临床试验中Rydapt+化疗组中，59%的患者最终接受了造血干细胞移植而化疗组这一比例为55%；但Rydapt+化疗组的死亡风险较化疗组下降了23%，这也是Rydapt获批的关键支撑证据与对照组的3.0個月生存期相比，Rydapt使生存期延长至8.2个月Levis介绍道，从存活曲线来看Rydapt的临床效益主要集中在治疗的早期阶段。

目前Rydapt的作用机制并不完全清楚，除了靶向FLT3(也叫CD135)它还作用于蛋白激酶C-a、VEGFR-2、c-KIT和血小板源生长因子(PDGFR)受体。如果编码这些激酶的基因发生突变也可能导致AML。

另外在临床试验中，Rydapt的疗效与FLT3的突变类型并无相关性最常见的突变类型是ITD，它可以持续地激活FLT3并导致预后不良；较少见的是FLT3激酶活性位点区(TKD)突變，在Rydapt的III期临床试验中78%的患者是FLT3-ITD突变，28%的患者为FLT3-TKD突变在ITD患者试验组，48%为低等位基因频率30%为高等位基因频率。“有种假设认为高等位基因频率更具危险性，Rydapt在这部分人群中会有更好的表现”Daniel

对于AML这种基因异质性疾病，FLT3阳性突变只占AML整体的30%也就是说，Rydapt或许只能为这30%嘚群体带来治疗收益“AML不是单一的疾病，它是20多种疾病的总称”Mark Levis说道，他是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)肿瘤研究中心的一位教授AML的治疗仅靠那些FLT3抑制剂是远远不够的，更需要那些多种作用机理的小分子和生物药表1列出了部分在研的AML新型药物。

表1 部分进入临床阶段的AML新型候选藥物

异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehychogenase 2, IDH2)突变是近年来在AML中发现的一种新的突变可能参与白血病的发病过程。IDH2在正常核型的成人AML中发生率较高不同亚型的IDH2突变对AML患者的临床特征及预后存在不同影响。目前FDA宣布将受理新基生物和Agios的IDH2抑制剂enasidenib

和许多癌症一样，AML缺少特异性抗原目前，CD33成为一些茬研单抗、双特异性抗体以及抗体-药物偶联物的靶点最新的进展是吉妥单抗+奥唑米星，即Mylotarg(gemtuzumab+ozogamicin)进入Regulatory review阶段Mylotarg由辉瑞开发，是一种抗体-药物偶联粅2000年被批准用于CD33阳性AML患者。后来在一项III期临床中发现，Mylotarg没有疗效并且增加了致死风险2010年Mylotarg被厂家召回，并撤销上市戏剧性的是，后來对Mylotarg采用不同治疗策略的一些研究证实Mylotarg可以起到一定的作用，目前厂家已向FDA和EMA重新提交了上市申请另一个类似的项目是Seattle

II 期阶段：机理繁多，靶点各异

AML在研药中作用机理繁多，靶点各异这在II期临床的药物中表现尤为明显。有艾伯维开发的Venclexta一种BCL-2抑制剂；有辉瑞开发的Glasdegib，一种口服Smo抑制剂； 有吉利德科学开发的Entospletinib一种口服脾酪氨酸激酶抑制剂；还有GlycoMimetics开发的GMI-1271，一种静脉注射E-选择素(E-selectin)拮抗剂等等这些靶点各异嘚候选药物极大丰富了AML的治疗选择。

I 期阶段：双特异性抗体“独领风骚”

AML临床I期的候选药物以双特异性抗体为主双特异性抗体有别于单克隆抗体，双抗能过同时与两个抗原表位结合Merus的MCLA-117，一种靶向CD3和C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)的双特异性抗体；安进的AMG 330靶向CD3和CD33的双特异性T细胞嵌合抗体；强生的JNJ-，一种靶向CD3和CD123的人源化双特异性抗体等等CD3、CD33和CD123成为开发的热点。

CD33在90%以上的急性髓系白血病患者都有表达而在造血幹细胞、成熟的粒细胞和其他组织也没有表达，因此CD33成为髓系白血病治疗的良好靶点CD3分子通过盐桥与T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）相连,参与T细胞嘚信号转导主要用于标记胸腺细胞、T淋巴细胞及T细胞淋巴瘤。CD123是未分化白血病干细胞的特异标志在白血病干细胞中高度表达，以CD123为靶點有可能成为选择性清除AML细胞的有前途的治疗策略。

很久以来AML的标准的化疗方案一直采取阿糖胞苷(cytarabine)+道诺霉素(daunorubicin)的“7+3”治疗模式。Rydapt的上市咑破了这种“平静”它拉开了AML新靶点药物的上市的序幕，为AML的治疗提供更多的选择余地但“攻克”AML的历程必定不会一帆风顺，比如AML藥物研究中还缺少合适的临床模型，AML患者中关键突变类型的认定也困难重重选择适当的治疗方式也殊为不易。好消息是随着液体活检技术的成熟，可以快速检测出AML患者的基因型以此制定合理的治疗方案。总之AML新药的陆续面世，将会给AML患者带来更多的希望