2021尿素循环障碍的新生儿筛直(全文)
摘要
尿素循环障碍(urea cycle disorders , UCDs )是一类遗传代谢病，由于 尿素循环代谢过程中酶或转运体缺陷引起氨解毒或精氨酸合成障碍，以血 氨增高为最显著的临床表现，50%的患者表现为新生儿高氨血症，病死率 高达25%~50%*缶床发作之前及早诊断可减缓甚至避免高氨血症并发症 的发生。新生儿筛查是实现早期诊治、改善预后的最佳方法。串联质谱技 术引入新生儿筛查以来更多的病种得到早期诊断，UCDs 一直没有完全被 纳入新生儿筛查项目，且在疾病种类选择、筛查时机以及随访、监测方案 方面一直存在争议。
尿素循环障碍(urea cycle disorders , UCDs )是一类严重的遗传代谢病， 由于尿素循环代谢过程中酶或转运体缺陷引起氨解毒或精氨酸合成障碍， 总患病率约为1/35 000 [ 1 ]o主要包括3个近端UCDs ( N-乙酰谷氨酸 合酶缺乏症，N-acetylglu tamate synthase deficiency , NAGS 缺乏症; 氨甲酰磷酸合成酶I缺乏症，carbamyl phosphate synthetase1 deficiency , CPS1缺乏症；鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，Omithine transcarbamy Iase deficiency , OTC 缺乏症 \ 3 个远端 UCDs (精氨酰 琥珀酸合酶缺乏症，argininosuccinate synthetase deficiency , ASS 缺乏症；精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症,argininosuccinate Iyasedeficiency ,ASL 缺乏症精氨酸酶缺乏症，arginase1 deficiency ,ARG1 缺乏症）及两种转运体障碍（鸟氨酸/瓜氨酸反向转运体1缺陷引起的高 鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症， hyperornithinemia-hyperammonemia- homocitru Ilinuria syndrome , HHH综合征；天冬氨酸/谷氨酸转运体缺陷引起的citrin缺 乏症X除OTC缺乏症为X连锁遗传，其余为常染色体隐性遗传[2 ]o
1筛查病种选择
2002年，美国医学遗传学会（ACMG ）疾病推荐小组（RUSP ）建议将 ASS缺乏症和ASL缺乏症作为新生儿筛查主要筛查病种，Citrin缺乏症和 ARG1缺乏症为次要病种，3个近端UCDS为先期研究病种。美国大多数 州新生儿筛查的UCDs仅包含ASS缺乏症与ASL缺乏症[3 ], 2002— 2014年筛查847 418名新生儿,确诊ASS缺乏症和ASL缺乏症各8例， 患病率均为1/105 927[ 4 ]o欧洲I较少国家将UCDS纳入新生儿筛查,2010 —2011年38个欧洲国家的联合调查数据显示将ASS缺乏症、ASL缺乏 症、ARG1缺乏症与Citrirl缺乏症4种疾病纳入新生儿筛查的国家数量分 别为6、5、4、2个[5]o 1998—2002年澳大利亚将ASL缺乏症、ASS 缺乏症、CPSI缺乏症、OTC缺乏症、Citrirl缺乏症5种疾病纳入新生儿 筛查，从461 500例新生儿中发现4例OTC缺乏症、2例ASL缺乏症, Citrin缺乏症与CPS1缺乏症各1例，UCDs总患病率为1/57 687 [ 6 ]o 我国新生儿筛查包含UCDs所有病种，2018年顾学范教授调查全国7820 000名新生儿串联质谱法筛查结果，确诊180例UCDs ,患病率较 低，仅为1/43 444,60%以上为citrin缺乏症（114例），其他病种少见, 包括ASS缺乏症27例（15% I ARG1缺乏症14例（8% I OTC缺乏 症12例（7% I ASS缺乏症8例（4% I CPS1缺乏症4例（2%[高 鸟氨酸血症1例（资料尚未公开发表X
近端UCDs
目前，绝大多数国家和地区没有把近端UCDs纳入新生儿筛查。根据发病 年龄，近端UCDs分为新生儿期发病的早发型和晚发型，早发型占比多
[2 IO临床研究显示，60%~71%的近端UCDS患者在症状出现后确诊， 20%~25%通过高危筛查确诊，新生儿筛查及产前诊断确诊的仅为 5%~9%和1%~4% [7],通过新生儿筛查确诊的晚发型患者预后良好, 有必要进行近端UCDs新生儿筛查[8-9 ]o美国UCDS联盟调查显示[3 ], OTC缺乏症患病率最高:1/77 000-1/14 000 ）,占UCDs 60%以上,CPS1 缺乏症和NAGS缺乏症较少患病率分别为1/1 300 OOO与1/2 OOO OOO
[10]o西班牙104例UCDs中OTC缺乏症最常见，占64% [ 11]o日 本1999—2009年}

医生回答共1条医生回复因不能面诊，医生的建议仅供参考关注问题分析：高氨血症的临床表现：主要为高氨血症的神经毒性遗传性高氨血症临床症状的严重程度与酶活性缺陷的程度相平行即酶缺陷越严重起病越早症状越严重新生儿期发埠通常患婴初生时正常几天后在喂哺含蛋白质饮食（如乳汁）而出现症状表现为拒食、呕吐、呼吸急促、嗜睡并很快进入深昏迷常有惊厥发作体检时发现除深昏迷外可有肝脏肿大肌张力增高或低下儿童期起病者：症状多较轻成间歇性发作急性高氨血症表现为呕吐、神经精神症状如共济失调、神志模糊、焦虑、易激惹和攻击性行为等可出现嗜睡甚至昏迷也可表现为厌食和头痛慢性高氨血症则主要表现为进行性脑变性症状可有体格发育不良及智能低下部分高氨血症可有特殊的临床表现如结节性脆发症见于精氨酸琥珀酸尿症意见建议：如果是这个病的话建议你去市级以上的儿童医院就诊想着一样的病建议你挂小儿的内儿科.需要进一步做辅助检查好确诊如果确诊的话医院会进行相应的治疗的有用0相关问答一般情况下，宝宝生长发育缓慢，需要根据病因进行治疗，才能改善其生长速度。具体分析如下：如果有喂养上的问题，可以用喂养来解决；如果有某些病症，可以根据具体的原因来进行治疗，一般会导致身体的增长变得很慢。造成孩子生长不良的主要因素有一种是饮食过量，过量的饮食会损伤孩子的胃，导致孩子偏食挑食，造成孩子的营养失衡；第二方面是由于留守儿童情绪低落、学业紧张、缺乏睡眠、缺乏锻炼等原因造成的。新生儿串联质谱筛查显示阳性表示存在有某些疾病可能，串联质谱是筛查新生儿遗传性疾病的一种方法，串联质谱可检查多种遗传代谢病。分为氨基酸，有机酸代谢病。及脂肪酸氧化缺陷病，需及早治疗。串联质谱异常是比较严重的，是患有代谢性疾病的表现，比如患有脑瘫或者甲状腺素减少。可以为婴儿提供有效的营养物质和微量元素，对串联质谱异常的症状恢复有所促进作用。宝宝生长发育迟缓需要积极使用药物进行治疗。全身疾病要及时治疗，比如家族性矮小，特发性矮小和体质性生长发育迟缓，可以适当的利用生长激素，先天性遗传，代谢性疾病，比如钾低，垂体性侏儒等。有些儿童身体发育缓慢，需要注意营养，合理膳食，养成良好的生活习惯，通过加强喂养，有利于宝宝的食欲增加，否则容易影响发育。1岁1个月的宝宝身高体重都有了很大的改变。男宝宝此阶段的体重标准为9.0到11.2kg，身高是73.8到79.3cm。女宝宝的体重标准为8.5到10.5kg，身高是43.9到46.5cm。宝宝身体只要正常的发育就可以，家长可以合理地给宝宝增加营养。6个月宝宝生长发育标准，6个月的体重大约就是出生体重的2倍，男宝宝平均在8.41kg左右，女宝宝平均在7.81kg左右，身长女宝宝在67cm左右，男宝宝在68cm左右，头围男宝宝在43.9cm左右，女宝宝在42.8cm左右，牙齿6个月的宝宝已经可以萌出乳牙了，大约有2颗乳牙。宝宝6个月左右就可以开始适当的补钙了，天气好的时候一定让宝宝多晒晒太阳。');
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摘要目的: 讨论一例新生儿瓜氨酸血症的早期识别、诊断和治疗过程。方法: 报道一例新生儿瓜氨酸血症的临床特点、诊断治疗和随访情况。结果: 患儿男，出生后2 d，因“出汗多6 h，血糖高1 h”入院，入院给予常规治疗后患儿病情逐渐加重，出现喂养困难、呼吸暂停、抽搐、意识不清等症状，给予机械通气，对症处理。入院后3 d查血氨为2110.0 μmol/L，遂限制蛋白摄入、予盐酸精氨酸和苯甲酸钠口服治疗；检测血氨，根据血气分析结果调整呼吸机参数，患儿病情逐渐好转后，下调呼吸机参数，治疗4 d后撤离呼吸机，同时血氨降至75.0 μmol/L；入院后第9天逐渐开始母乳喂养，控制蛋白质摄入量为1.0 g·kg-1·d-1，口服盐酸精氨酸和苯甲酸钠降低血氨，入院第11天回报血串联质谱结果（患儿出生后第4天血标本）：瓜氨酸438.8 μmol/L，诊断新生儿瓜氨酸血症成立。住院12 d时查血氨为34 μmol/L，一般情况可，予出院。患儿出院后接受配方奶喂养，同时口服盐酸精氨酸和苯甲酸钠；随访至出生后12个月，患儿生长发育正常。分子诊断显示患儿精氨基琥珀酸合成酶1(ASS1)基因第13外显子发生纯合错义突变c.970G>A，父母均为此突变的携带者。结论: 此为一例存活的新生儿瓜氨酸血症病例，患儿出生后12个月随访结果为生长发育正常。该病例的诊断和治疗为以后临床医师对此类患儿的早期诊断、早期救治提供了一定的临床经验。这提示通过筛查可早期确诊新生儿遗传性代谢疾病，尽早干预治疗是提高此类患儿存活率、改善预后的主要方法。新生儿遗传性代谢疾病，是一类由单基因缺陷引起的以代谢功能障碍为主要表现的先天缺陷，虽单病种发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1/500[1]。其中已被认识的在新生儿期起病的病种有100多种，且患儿病情多较为严重。同时因其临床表现多为非特异性，易被误诊为新生儿感染、新生儿脑病等其他常见疾病，最终延误诊治[2]。因此，需要加强对新生儿期起病的遗传性代谢疾病的认识，本文就一例新生儿遗传性代谢疾病-瓜氨酸血症的诊治经过进行讨论，以加强临床医师对这类疾病的了解，及早做出正确诊断和治疗，从而降低围生期死亡率，避免或减少神经系统损伤等严重后遗症的发生。1. 病例资料患儿男，出生后2 d，因“出汗多6 h，血糖高1 h”入院，患儿系孕3产1，40+6周时自然分娩，出生体重3.4 kg，羊水Ⅰ度污染，阿普加（Apgar）评分10-10分。出生后母婴同室，母乳喂养，一般情况可。出生后第2天患儿出现吐奶一次，为非喷射状，予生理盐水洗胃处理后未再呕吐。入院前16 h患儿出现四肢抖动一次，查头颅B超无明显异常，入院前6 h患儿出现汗多，入院前1 h测血糖为7.4 mmol/L，患儿吃奶减少，精神反应欠佳，收入院治疗。入院查体：体温偏低（35.5°C），全身皮肤轻度黄染，经皮测胆红素为185 μmol/L，余查体未见异常。请将您在临床实践中遇到的难题，通过《儿科学大查房》的微信公众号（erkexuedachafang）发给编辑部，我们将邀请相关领域专家为您解答，并在杂志上刊出。2. 诊疗经过患儿入院后进入新生儿重症监护病房（NICU），予保暖、补液、混合喂养，患儿血糖正常，体温正常，出汗稍减少，仍偏多。入院后14 h患儿出现喂养困难，四肢肌张力增高，尿量逐渐减少，血气分析示：pH 7.50，二氧化碳分压（PCO2）24 mm Hg，氧分压（PO2） 113 mm Hg，碱剩余（BE） -2.9 mmol/L，碳酸氢根（HCO3-）
18.4 mmol/L；电解质示：Na+ 143mmol/L，K+ 4.6 mmol/L，Ca2+ 0.88 mmol/L。提示呼吸性碱中毒、低钙血症，给予患儿适当安抚，避免过度通气，补充钙剂。患儿入院后第2天01:00突然出现呼吸暂停伴全身发绀，给予气管插管和皮囊加压给氧后好转。血气分析示：pH 7.26，PCO2 37 mm Hg，PO2 128 mm Hg，BE -10.0 mmol/L，HCO3-
16.3 mmol/L；电解质示：Na+ 138mmol/L，K+ 6.5 mmol/L，Ca2+ 0.85 mmol/L。提示代谢性酸中毒、低钙血症，给予纠酸、补液、利尿治疗，予多巴胺改善微循环，患儿皮肤逐渐出现花斑纹，呼吸不规则，频繁呼吸暂停，于04:00给予机械通气，患儿无自主呼吸，抽搐，予苯巴比妥镇静后缓解，神志不清，反应差，球结膜水肿，瞳孔对光反应迟钝，前囟紧张。查血氨为1692.0 μmol/L（正常范围9.0～30.0 μmol/L），考虑患儿存在氨基酸代谢异常，查血串联质谱，给予输入盐酸精氨酸治疗、甘露醇脱水处理、禁食。患儿入院第3天查血氨为2110.0 μmol/L；肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST） 47 U/L，丙氨酸转氨酶（ALT） 13 U/L，正常；肾功能：血尿素（BUN） 1.56 μmol/L，肌酐（Cr） 34.9 μmol/L，正常；限制蛋白入量，根据血气分析结果调整呼吸机参数，予对症支持治疗，患儿仍无自主呼吸，反应差。患儿入院第4天请复旦大学附属儿科医院会诊，考虑患儿为先天性遗传性代谢疾病，建议禁食，暂时不给予氨基酸、脂肪乳剂，继续静脉给予盐酸精氨酸治疗，口服苯甲酸钠、左卡尼汀，继续监测血氨、血气分析，稳定内环境。采取专家建议的治疗方案，患儿逐渐好转，下调呼吸机参数，呼吸机治疗4 d后撤离，同时血氨降至75.0 μmol/L，继续给予抗感染治疗，胸片、心电图未见异常。入院第7天复查肝功能示： AST 170 U/L，ALT 160 U/L，明显升高；总胆红素（TBIL） 104.0 μmol/L，直接胆红素（DBIL） 27.5 μmol/L，DBIL偏高；肾功能：BUN 1.18 μmol/L，Cr 24.7 μmol/L，正常；给予复方甘草酸苷护肝治疗；入院第9天逐渐开始母乳喂养，喂奶量逐渐增加，控制蛋白质摄入量为1.0 g·kg-1·d-1，口服盐酸精氨酸和苯甲酸钠降低血氨，患儿精神发育可，吃奶吸吮可。患儿入院第11天回报血串联质谱结果（患儿出生后第4天血标本，由上海交通大学医学院附属新华医院内分泌、遗传代谢病研究室检测）：瓜氨酸438.8 μmol/L（正常范围4.0～30.0 μmol/L），瓜氨酸/精氨酸134.95（正常范围7.0～12.0），提示Ⅰ型瓜氨酸血症（图1）。患儿诊断为Ⅰ型新生儿瓜氨酸血症。为进一步明确患儿发病的病因，取患儿及其父母外周血进行新生儿瓜氨酸血症精氨基琥珀酸合成酶（ASS）基因突变位点的分子鉴定。患儿住院第12天查血氨为34.0 μmol/L，已明确诊断，一般情况可，家属要求出院，予出院。嘱出院后定期门诊随访。出院前复查血串联质谱，患儿出生后第29天回报血串联质谱结果（为患儿生后第14天出院时血标本，由北京儿童医院遗传代谢病研究室检测）：瓜氨酸1040.8 μmol/L （正常值< 21.3=""><>患儿出院后给予正常0～6月龄婴儿配方奶喂养，同时口服盐酸精氨酸 750 mg/d、苯甲酸钠750 mg/d，一般情况可。患儿出生后第20天，将盐酸精氨酸和苯甲酸钠口服量均减为500 mg/d，患儿逐渐出现吃奶欠佳、反应差；出生后第29天，患儿出现嗜睡、喂养困难，返院就诊查血氨为149.0 μmol/L，较正常水平增高，给予盐酸精氨酸 1.0 g/d 静脉滴注，连续3 d，出生后第31天复查血氨：127.0 μmol/L；出生后第33天复查血氨为18.0 μmol/L，正常；同时复查肝功能：AST 37 U/L，ALT 22 U/L，正常；TBIL 57.0 μmol/L，DBIL 9.2 μmol/L，正常。患儿出生后第33天开始继续婴儿配方奶喂养，同时口服盐酸精氨酸 750 mg/d，口服苯甲酸钠750 mg/d，一般情况可。头部磁共振成像（MRI）（由南京儿童医院放射科检测）示：T1、T2加权成像可见大脑半球白质信号增高，双侧额颞部脑外间隙增宽；弥散加权成像无明显信号改变（图3）。对于本例患儿，维持婴儿配方奶喂养，其中蛋白摄入1.0～1.5 g·kg-1·d-1，必需氨基酸摄入0.25 mg·kg-1·d-1，精氨酸 500 mg·kg-1·d-1，卡尼丁50 mg·kg-1·d-1，每天补充必需的维生素、微量元素等。每月或当患儿出现喂养困难、精神反应欠佳时检查患儿血氨浓度，患儿出生后第2和3个月时，查血氨浓度分别为212.0 μmol/L和254.0 μmol/L, 给予苯甲酸钠 250 mg·kg-1·d-1，精氨酸500 mg·kg-1·d-1治疗，1～2 d后复查血氨正常。随访12个月时，应用Gesell 发育量表评估患儿应人能、言语能、动作能和应物能分别为88、83、91和 83。随访患儿身高、体重和头围均在正常范围（表1）。3. 分子诊断4. 病例分析4.1 临床表现4.2 诊断与治疗4.3 MRI检查及预后评价4.4 预后影响因素4.5 产前诊断4.6 新生儿筛查
4.7 分子诊断5. 结论（以上内容略，需全文PDF，请回复此微信与《儿科学大查房》编辑部联系）
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