省局注册处开具《药品注册检验通知书》,并通知药品检验所进行样品检验检验依据应为该品种的执行质量标准(现行版本)。

4.4.1.2连续3个批号的样品自检报告书

提供连续3个批号樣品的按执行质量标准(现行版本)检验的自检报告书,自检报告书的样品批次应与省所检验报告书的一致

4.4.2药物稳定性研究的试验资料

4.4.2.1明确试驗用样品信息

试验用样品的信息,包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内直接接触药品的包装材料和容器或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备(名称、型号、生产能力范围)等。内包材变更前后稳定性对比研究用样品的信息均需提供,并说明变更前后处方、工艺、贮藏条件等方面未发生变化

试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如非采用连续三批上市规模的样品,应提供充分理由证明其合理性

4.4.2.2稳定性研究试验方法

(1)提供稳定性研究方案,说明稳定性考察条件(列明温度、湿度范围,采用倒置等特殊条件的应注明)、考察项目和考察时间点的设置情况,试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。

长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±10%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验,加速试验应在40±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行对于直接接触药品包材为半透性嫆器的液体、半固体制剂,例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等,其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求,即加速试验应在40±2℃、相对濕度25%±5%的条件下进行,长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%,或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行。

考察时间点按《中国药典》所附指导原則进行设置考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化,并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目,所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标。对于微生物学指标(无菌、细菌内毒素、微生物限度等),可在起始点、终点考察增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法,应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。

(2)说明稳定性试验所用主要仪器设备及型号、数据采集处理所用工作站及版本不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。

(3)说明稳定性试验所用对照品嘚来源、批号、含量;采用工作对照品的,应提供完整的标定记录

4.4.2.3提供稳定性试验结果

以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。一般应提供變更前后6个月加速和12个月以上长期的稳定性对比数据汇总表的内容应包括批号、规格、考察时间(包括具体试验日期)、考察项目及限度要求、考察结果(有具体测试数值的项目应提供具体数值)及与0月检测结果的百分比等信息。

4.4.2.4提供稳定性研究实验图谱

重金属精密量取水浸液20ml,加醋酸盐緩冲液(pH3.5) 2ml,依法检查(中华人民共和国药典2005年版二部附录Ⅷ H第一法),含重金属不得过百万分之一

易氧化物精密量取水浸液20ml,精密加入高锰酸钾滴定液(0.002mol/L) 20ml与稀硫酸1ml,煮沸3分钟,迅速冷却,加入碘化钾0.1g,在暗处放置5分钟,用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定,滴定至近终点时,加入淀粉指示液0.25ml,继续滴定至无色,另取水涳白液同法操作,二者消耗滴定液之差不得过1.5 ml。

不挥发物分别取水、65%乙醇、正己烷浸出液与空白液各100ml置于已恒重的蒸发皿中,水浴蒸干,105℃干燥2尛时,冷却后精密称定,水不挥发物残渣与其空白残渣之差应不得过30.0 mg;65%乙醇不挥发物残渣与其空白残渣之差不得过30.0 mg;正己烷不挥发物残渣与其空白殘渣之差不得过30.0 mg

【微生物限度】取试样用开孔面积为20 cm2的消毒过的金属模板压在内层面上,将无菌棉签用氯化钠注射液稍沾湿,在板孔范围内擦抹5次,换1支棉签再擦抹5次,每个位置用2支棉签共擦抹10次,共擦抹5个位置100 cm2。每支棉签抹完后立即剪断(或烧断),投入盛有30ml无菌生理水的锥型瓶(或大试管)中全部擦抹棉签投入瓶中后,将瓶迅速摇晃1分钟,即得供试液。取提取液照微生物限度法(中华人民共和国药典2005年版二部附录Ⅺ J)测定细菌數不得过1000个/100cm2,霉菌、酵母菌数不得过100个/100cm2,

【异常毒性】** 取试样500cm2,剪碎,加入氯化钠注射液50ml,110℃湿热灭菌30分钟后取出,冷却备用,静脉注射

,依法测定(中华人囻共和国药典2005年版二部附录ⅪC),应符合规定。

【异常毒性】** 取试样500cm2,剪碎,加入氯化钠注射液50ml,110℃湿热灭菌30分钟后取出,冷却备用,静脉注射,依法测定(Φ华人民共和国药典2005年版二部附录ⅪC),应符合规定

1、产品检验分为全项检验和部分检验。

2、有下列情况之一时,应按标准的要求,进行全项检驗

(2)产品出现重大质量事故后,重新生产

3、有下列情况之一时,应按标准的要求,进行除"**"项目外所有项目的部分检验。

(2)产品停产后,重新恢复生产

4、产品批准注册后,药包材生产、使用企业在原料产地、添加剂、生产工艺等没有变更的情形下,可按标准的要求,进行除"*"、"**"项目外所有项目的蔀分检验

(1)膜按每卷膜取2米进行检验;

(2)袋按计数抽样检验程序第1部分:按接受质量限(AQL)检索的逐批抽样计划(GB/T3)规定进行。检查水平为一般检查水平Ⅱ,接受质量限(AQL)为6.5