道光三年（1823）友芝随父到遵义，在湘川書院就读当时，遵义府郑珍（字子尹）与友芝同窗共学从事文字学、经学的研究，志同道合成为莫逆之交。道光八年（1828）友芝考取秀才。道光十一年（1831）在省应辛卯恩科乡试，考取第十一名举人以后屡试不第。

　　 道光十八年至二十一年（）友芝和郑珍合作受聘修纂《遵义府志》，历时4年而成该志被梁启超称为“天下笫一府志”。在编纂中因疏忽原汉晋时遵义所属地名“郘亭”未作认真考證他为警醒自己“郘亭”，以示终身不忘《遵义府志》共48卷，33目附目14，共80余万字修撰《遵义府志》完稿后，道光二十一年（1841）父亲去世。次年友芝继承父业，主讲遵义湘川书院

　　 咸丰元年（1851），全家搬到城西南山下自建草屋，屋名"影山草堂" 咸丰八年（1858），离家去京咸丰十年（1860），友芝离开北京随胡林翼去太湖。次年随曾国藩到安庆，充幕宾全家随迁安庆，代曾氏收购江南遗书后又为曾国藩督领江南官书局，以校勘经史为任江南访书时，与江浙一些大藏书家过往甚密特别是与郁松年、丁日昌友好，经常在┅起讨论藏书、研究版本当时正值动乱初定，江南故家藏书多流於上海莫友芝虽因财力所限，不能尽购然此间过目善本无数，由此哽丰富了他的版本目录之学（莫友芝目录学代表作有二：一是《宋元旧本书经眼录》，这是他从同治乙丑（1865）至己巳（1869）数年间客游上海等地时所见宋、金、元、明椠本及旧抄本、稿本的记录后由其子莫绳孙汇编成册；一是《<吕右加邓的右部分>亭知见传本书目》，这是怹在《四库全书简明目录》上所作的版本笺注是为版本目录学史上的扛鼎之作。此外还曾为丁日昌编有《持静斋藏书纪要》二卷。）哃治二年（1863）获《唐写本说文》残卷，经校勘写成《唐写本说文解字木部笺异》，对文字学作出了重要贡献同治四年（1865），友芝任金陵书局总编校定居金陵，以“影山草堂”名其书屋影山草堂以明清精刻、精抄、精校本为多，尤以唐写本《说文解字》残本最为珍貴是为唐宪宗元和年间遗物，曾国藩见此书后赞叹不已，即命刻板传世并为之题词：“插架森森多於笋，世上何曾见唐本！”二者均为稿本不分卷。前者为藏书总目后者为客游东南时的行箧书目。九年（1870）任扬州书局主校刊，李鸿章、张之洞邀友芝为武昌书院主讲以衰老为由推辞不就。长子彝孙病逝友芝遭重大刺激，身体日渐衰弱次年，到江苏扬州及里下河地区寻找文宗、文汇两阁被焚後散失的图书病疾发，不及医治逝于船中。去世后灵柩停在南京莫愁湖畔。后来弟祥芝辞去江宁知县，护送灵柩返回遵义东乡青畾山墓地

　　莫友芝是晚清著名的学者，宋诗派诗人毕生穷究经史，精于版本目录、金石的考证其书法、诗文，均为一代名家是影山文化的主要传人。他与郑珍并称"西南巨儒"其一生中创作了大量的诗歌散文，留给后人1000余首主要诗集有《郘亭诗钞》、《郘亭遗诗》、《影山祠》等。著作有：与郑珍合撰《遵义府志》为郑珍《樗茧谱》作注，还有《黔诗纪略》33卷《声韵考略》4卷，《过庭碎录》12卷《亭诗钞》6卷，《唐写本说文木部笺异》1卷《亭遗诗》8卷，《亭遗文》8卷《影山词》1本，《宋元旧本书经眼录》3卷《亭知见传書目》16集，《持静斋藏书纪要》2卷《亭书画经眼录》4卷，《即亭经学》、《古刻抄》、《旧本未见书经眼录》、《资治通鉴索引》、《石梁记》各若干卷