选对技术，需要战略性眼光；斩难关，需要屡败屡战的坚韧；让价值无可替代，需要扎实的积累。什么样的企业能在艰难期打造有临床价值的创新产品？首支PEG长效生长激素的故事，就是一种答案。20年前，当看到公司用自己差不多一年半的工资，从国外堪堪买回5g的聚乙二醇(PEG)，以作为研发长效生长激素的原材料时，金赛药业原核工艺部负责人王俊才不免感叹：太金贵了！但没办法，当时国内没有一家公司有能力生产PEG，唯一的途径是从国外极少的生产商处购买。王俊才至今也忘不了：“1gPEG的价格约为3200元，我那时1个月工资才1000多块钱。每次做实验，都十分谨慎，称量都是毫克计。”拿着这昂贵又稀缺的原材料，金赛要做鲜少企业愿意做、能做成的事——自研出全球第一支PEG化长效重组人生长激素。这注定是条艰险、孤独的道路。2002年专利阻击战，2004年临床I期，2006年陆续进入临床II、III期，2009年起长达4、5年艰难的审评及GMP核查过程……12年曲折岁月，嵌进整个研发团队一生。终在2014年，金赛上市了全球首创长效生长激素产品金赛增，用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢（GHD），结束了60年来生长激素需每天注射一次的历史，开启了生长激素周治疗时代。“12年磨一剑”，这是最好的注解。近10年，纵使有不少药企纷纷参与到研发中来，金赛增所在的市场仍无任何竞品上市。2024年，国产长效生长激素研发竞争态势变得相当激烈，但仍唯独金赛增，具备长时间的安全性临床研究，拥有10年注册临床、10年真实世界数据以及超10万例中国患儿临床应用的独家优势。作为生长激素的赛道引领者，金赛接下来要做的，仍如20年前一样：创造趋势。基于未被满足的临床需求，不断拓宽产品应用的边界，这也确保了金赛增的价值不可替代、可长期持续。01选择PEG技术后的12年从2002年递交PEG化学修饰技术的专利申请，到2014年金赛增上市，共12年。金赛能跑赢全球大药企，造出全球首创长效生长激素产品，离不开这曲折的12年，更离不开PEG这一技术底层逻辑。金赛药业成立之初的金磊金赛创始人金磊，20年前决定战略性研发长效生长激素时，具备了两大前提优势。一是，长效生长激素已在国际上有了理论基础，而金磊用数年时间“吃透”了生长激素研究，其扎实的基本功基础和经验助其成为了开拓者；二是千禧年后PEG开始逐渐成为蛋白质长效化主流技术，FDA已验证其技术可行性。但在当时的国内，选择PEG来研发长效生长激素，仍是一场巨大的冒险。全球上市的PEG修饰药物当时能用一只手数过来，且基本都是在2010年后才陆续上市，在此之前算是空白。“当时，国内还没有人进行PEG化药物修饰技术研究，我们是第一家。同时我们还是国际上第一家试做生物大分子长效制剂的企业。”王俊才回忆道。这意味着，PEG这一原材料是稀缺的，只能依赖进口，价格高昂，且对PEG标准要求很高，必须保证其均匀性和纯度。尽管起初金赛一次性通过了技术审评，顺利进入到临床试验研究阶段，但这条路还没有成功的应用先例。能否保持较长的浓度，保留生物学活性，以及确保长期使用的安全性，是待解决的研发难点。可以说，这条路走对了是殿堂，走错了，便是深渊。但金磊及研发团队仍坚定选择了这一路径，原因不止是掌握的技术优势，更是需求使然。短效产品的局限性就摆在那里：儿童需每日注射，但频繁注射会造成心理压力，漏针现象严重，依从性欠佳，治疗效果有的大打折扣。而如果“从众”选择缓释微球作为主流的长效技术，由于技术限制，注射的针头很粗，易让患者非常疼痛，有效性和安全性也都缺乏。曾有海外明星公司沿该技术推出了长效生长激素，但上市没几年便退出市场，且其工艺极其复杂。而PEG长效生长激素的核心原理是什么？简单来说，通过天然肽键键合方式，将天然结构的生长激素和惰性PEG相连，如同为生长激素加了一层“金钟罩”，大大降低了被肾脏过滤的速度，同时减少蛋白酶降解作用，可更长时间发挥药效。每周注射一次，能达到每天注射治疗的效果。2004年开始，金赛陆续启动了I到III期的临床试验。在此之前，金赛遇到了首个棘手的问题——专利。与知名MNC间关于PEG化生长激素的专利抗衡，倏然而至。要想“以小胜大”，必须抢占时间，非常懂行，兼具勇气。仔细研究专利法后，金赛最终提供了确切的原始研发资料，证实了在该领域研发时间最早、技术更领先、更具有开创性，打赢了专利战。但几年后，自2009年迎来首次专家上会会审起，真正漫长而艰难的质控及审评一关，又悄然开始。“药监局出台了新的政策，增加新药上会评审和生产现场核查。药审中心组织了药学、非临床研究、临床及统计学的专家，对药品的安全性，有效性和质量可控性进行再评价。”王俊才向E药经理人分享道。面对这款全球首创产品，审评又格外严格谨慎。金赛按要求数次提交了补充材料，期间，“我们完善了质量可控性和产品一致性，以及完善了相关蛋白的分析方法、PEG残留质控方法、PEG修饰度检测方法……很多方法都得突破常规思维，带有很大的挑战性。”王俊才感慨道。让他印象最深的时间段，是在最后一次补充资料研究期间。那时正值春节，金磊带着整个项目组不舍昼夜地做实验、整理材料，最终终于通过了技术审评和生产现场核查，完成了国内首个PEG修饰药物的分析方法和标准建立。金赛药业“重组人生长激素系列产品研制与产业化”项目获得国家科技进步二等奖10年的“煎熬”及屡败屡战，王俊才记忆犹新，每一位研发技术人员也都毕生难忘。60年来，全球生长激素产品需每天注射一次，这对于儿童及背后家庭来说都是种痛苦。而PEG无毒，具有良好的水溶性，可增大生长激素分子量的作用，使肾脏代谢速度变慢，更长时间发挥药效。难得的技术突破，为金赛增提供了莫大的科学及社会价值。02用真实世界数据说话克服了专利、研发及审评难题后，首款长效生长激素还要面临从零开始打开市场的问题。当时，在医生和患者的认知里，有关长效生长激素的知识几乎是一片空白。上市初期，对于此类一周注射一次的产品，不少医生对此抱有怀疑，甚至不认为中国具备推出全球“首个且唯一一个”创新产品的能力，患者及家庭了解的匮乏更不必多说。而让市场了解、熟悉和信任的最好方式，是用充分、扎实的临床数据证明长期应用的疗效与安全性。一款药品必须经过至少5年上市后临床验证，才能充分证明安全性，很多药品虽获批上市，但在真实世界应用中因出现严重不良反应而退市。此外，对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。所以自2014年产品上市起，金赛没有急着去追求商业化成绩，而以大的研发投入和精力放在了IV期真实世界临床及其他适应证的拓展上。经过10年的积累，至今，金赛增是国内唯一拥有长达3年及以上安全性临床研究的长效生长激素，也是全球唯一在真实世界中超过10万例临床应用的长效生长激素。试验样本量最为庞大，在全国多地80余家医院展开。且研究人种是中国患儿，唯一具备中国人群长时间的用药经验，另在不良反应和抗体两大指标表现上，也可谓同行最优。长时间的临床也有力证明了，一方面，PEG技术的确能规避其他主流长效制剂技术一定的缺陷。以蛋白质融合技术为例，多项试验发现，这项技术存在免疫原性、纯化困难等诸多安全隐患，需长期监测尚未发现的细胞毒性等副作用。另一方面，金赛增的分子量和PEG结构（40 kda ，U型）相较于同类型产品表现更好，且是迄今唯一经长时间临床验证具有良好安全性的经典PEG化技术应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。据悉，金赛增的半衰期长达32小时，U形PEG形成的空间位阻又可以使药物免疫原性变得极低。一项关键III期临床数据显示，金赛增的年化生长速率可达13.41cm/y，较短效明显改善，也优于已公布的其他长效生长激素研究结果。2023年，国际著名期刊Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism发表了金赛增治疗生长激素缺乏症儿童最大样本量、多中心、前瞻性、长达3年随访的真实世界研究数据，研究旨在评估在真实世界中使用该产品的长期有效性、安全性以及剂量对患者结局的影响。结果显示，身高标准差、年生长速率、安全性等关键指标表现均为积极，0.2mg/kg/w组获益尤其突出。10年注册临床和10年真实世界数据积打下的“基本盘”，让金赛增获得了业内的权威认可，为其打造了差异化的长期竞争优势，其临床突破也可谓是全球重组生长激素研发领域的重大进步。03未来如何赢？知来路，明未来。金赛药业的成立与成长，始终伴随着创始人及研发团队对初心的坚守。很多年前，金磊回国探亲时，他在教育部组织的社会实践考察中走访了一些贫困地区，看到许多十几岁的儿童身高还不足1米，其上学、就业、心理状态被严重影响。然而，很多人从未听过生长激素，即使知道有矮小治疗产品，由于被进口垄断，也无力承担高昂的治疗费用。医生端也是极其匮乏，在那个年代国内有能力治疗矮小疾病的医生，还不到20个人。强大的需求，让金磊毅然回国创立了金赛药业，先让国人有了自己的生长激素，再是推动了生长激素从短效粉针、水针再到长效水针的迭代升级。首款国产生长激素（赛增）问世截至目前，我国现存4-15 岁需治疗的矮小症人口仍超700万，但接受规范生长激素治疗的人群比例低于5％，渗透率仍处于较低水平，具有更高依从性的长效水针，依然具备很大的拓展空间。临床需求是一家低调做研发、求突破的药企最大的动力，几年前开始，金赛药业关于超长效水针生长激素的研发工作便已如火如荼地进行。另在几大极具市场规模的重磅适应证拓展上，金赛增已先于全球同类型产品取得了领先的研发成果。生长激素主要适应证有生长激素缺乏症（GHD），特发性矮身材（ISS），先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征），小于胎龄儿（SGA），以及PraderWilli综合征。截至目前，金赛增治疗ISS、Turner综合征所致儿童生长障碍等适应证已进入上市评审阶段，2024年有望获批上市，另外小于胎龄儿适应证也已完成II期临床。可以看到，未来覆盖更多重磅适应证的金赛增，其市场渗透率将进一步提高，继续占领强大的市场份额。其中，ISS尤其有望带来可观的市场空间。ISS是由多种尚无可认知病因引起，约占所有身材矮小儿童的60%-80%。临床研究表明，经过52周的治疗，ISS患者对金赛增的治疗耐受性良好，糖脂代谢指标均正常，且保持稳定。其中0.2 mg/kg/w的高剂量组金赛增治疗后HV（生长速率）增长5.88cm/y，达到10.04cm/y，充分地验证了产品的安全性与疗效。另值得注意的是，金赛增，以及金赛研发的所有生长激素产品，在出海国际化上蕴含了很大的市场机遇。国内的生长激素产品有较强的海外价格竞争力和毛利率表现，其中，金赛药业很早布局海外市场，金赛增有望直接进入美国III期临床，并有望在几年内上市，这将成为其新的重磅增长空间，持续扩充想象边界。且正如金磊所盼，通过在生长激素领域的迭代升级，横向扩展和纵深，以及在生产工艺上的不断优化，一切都会有效带领行业站在新的起点，迈入新的发展阶段，于整个行业的进步来说意义非凡。2024年，中国医药创新也迎来了一个里程碑式的转折和开端。复盘金赛增20年的成长历程，同样有利于在这一关键时间节点，回答“什么样的企业能做出有价值的创新产品”这一问题。精彩推荐CM10
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生长激素针一般需要700~1000左右，与生长激素类型、规格、地域医院不同也有很大关系：生长激素主要包括两种：粉针和水针。粉针大约700-800元左右一针，水针1000多元一针。粉针的一年治疗费用大约在2-3万元，而水针的治疗费用，每年大约4-7万元。粉针比较适合普通家庭，既经济又实惠，稳定性还好，安全性比较高。两者的临床效果基本上是差不多的。 如果你的孩子属于生长激素缺乏症。建议尽早开始生长激素替代疗法，年龄越小，效果越好，但需经正规医院诊治清楚。
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来源丨市值榜（ID:shizhibang2021） 作者丨贾乐乐 编辑丨 嘉辛2008年，一位东北大妈买了5万元股票，后来由于忘记股票账户密码，一直没交易过，直到2021年，5万元变成了500万元。去年这一新闻火出了圈，在股民中间更是引起了热烈的讨论，有股民打趣说，我炒股不赚钱竟然是因为记性太好。这位大妈持有的股票，是长春高新。也是长春高新，在新闻出来后不久，就开启了下跌通道，短短四个月，2000亿市值的大白马腰斩了。2022年初，正当投资者开始关注是不是正在筑底、是不是可以进场抄底的时候，长春高新又出现连续三个跌停，其中第二个和第三个跌停都是一字板，普通股民根本没有出逃的机会，第四个交易日，跌停板终于打开，放出天量，换手率高达13.1%，收跌7.12%。15万股东赶上了2022年初的黑天鹅，这只黑天鹅在四个交易日内带走了330亿元市值。投资者为什么在抛弃长春高新？此前百倍大白马是如何炼成的？成长逻辑还存在吗？本文将回答这些问题。一招鲜、吃遍天长春高新，是东北地区的一只大白马股，也是“投资不过山海关”的有力破除者，这都是因为长春高新手里有法宝——增高针，学名：重组人生长激素。国内生长激素的发展，是一段打破国外垄断，逐渐实现国产替代的历史。1996年之前的长春高新，做的是房地产业务，隶属于长春一家国企，和高新两个字实在搭不上边。1996年，长春高新遇见了金磊，他是生长激素的灵魂人物，依靠发明“金磊大肠杆菌分泌型技术”获得了美国生物学最高奖“克莱文”奖。长春高新有钱没好项目，归国的金磊有技术没支持。双方一拍即合，于1997年成立了金赛药业。第二年，金赛药业研究出的基因重组生长激素粉针就获批了。当时国内的生长激素市场被国外巨头诺和诺德垄断，金赛的粉针也是国产生长激素的第一针。生长激素，用于矮小症的治疗，目前市场上分为三种类型，粉针、短效水针和长效水针，水针的稳定性等方面效果更好，粉针和短效水针都是每日注射，长效的频率则是每周一次。注射一年的花费大概为2—3万元、5—6万元和十几万元。目前，粉针竞争相对充分，有金赛、安科生物、联合赛尔等7家公司，水针有金赛、安科生物、诺和诺德三家，长效市场则是金赛独占。因水针可搭配隐针注射笔，减少了疼痛感和对针头的恐惧感，水针市场份额从2017年开始明显提升。根据PDB样本医院销售数据库，2020年，金赛药业的粉针、水针和长效剂型市占率分别为4.37%、70.81%和0.94%，合计占据生长激素市场76.13%的份额，其次是安科生物、联合赛尔等厂商，市占率分别为12.48%和8.81%。金赛的先发优势极为明显。受益于金赛药业业绩增长，长春高新成为小赛道中的高成长股票。从2005年水针上市到2020年，15年时间，长春高新的收入增长了16.6倍，达到85.77亿元，股价也节节高升。金赛药业在其中扮演的是举足轻重的角色，以2020年为例，长春高新收入有70%来自金赛药业。在增高针的对比之下，长春高新的其他业务，做疫苗的百克生物，即使已经成功上市，也显得有些失色，更别提中成药业务和房地产业务了。生长激素的毛利率极高，仍以2020年为例，长春高新的基因工程/生物药品的毛利率为92.27%，这一板块包括金赛药业和百克生物，百克生物的毛利率为88.31%，所以金赛药业的毛利率比92.27%还要高，生长激素对净利润的贡献也更高，占比超过了90%。这样的毛利率是与茅台比肩，甚至略有胜出之势的水平，因此长春高新也有“东北药茅”之称。一招鲜吃遍天的另一面是很高的产品单一风险：金赛药业打个喷嚏，长春高新就要感冒。长春高新的股价走势也和金赛或者金磊本人有很强的相关性。长春高新股价的增长乏力，其实始于2020年8月，直到2021年5月才正式开启下跌通道。金磊在和机构沟通中曾有过“（2020年）7月同比下滑”“明年（2021年）纯销25%”这样的表述，引发市场热议。尽管长春高新公告解释，同比下滑是因为疫情未完全恢复，指的是新患入组人数，而非收入或者利润，纯销25%不是指增速从35%下跌到25%，股价仍未能保持原本一路上扬的态势。随后，金磊本人又实施了减持，从2020年12月22日到2021年5月20日，以大宗交易方式减持了809万股，占总股本近2%，其中5月20日当天减持了1%左右，不仅引发了次日的跌停，也是长春高新股价下坡路的开始。金磊的态度、可能会不及预期的业绩增速、一波又一波集采的可能性，是长春高新下跌的根源。集采的影响有多大？长久以来，药品从生产厂家到医院，是一条很长的利益链条，中间存在着层层加价，乃至行贿、回扣、贪腐等不健康现象，所以，医药行业用于开拓市场方面的支出很高，包括学术会议、推广、医药代表的工资提成，销售费用率这一块，没什么行业比得过医药行业。近些年，医药行业的改革，从两票制，（即药厂到经销商开一次发票，经销商到医院再开一次发票），到集中带量采购，国家的意图非常明确，就是要打掉中间环节、节省医保费用、让百姓少花钱。集采对药品或者医疗器械的影响分两方面，不利的一面是利润率会急剧下滑，万元心脏支架变百元就是一个典型，有利的一面则是，药企可以省下绝大部分的销售费用，订单的稳定性更高。回到长春高新，这一次集采的影响有多大？关于生长激素的集采，一直有消息传出。之前集采的品种一般具有国产替代率高、市场较大、竞争较为充分的特点，竞争充分才能把价格打到最低，叠加市场大，医保控费效果明显。生长激素整体市场规模不算大，不到百亿元，业内国产玩家不多，能做水针的更少，所以市场的主流声音是不会被纳入集采，即使集采，也只有粉针。1月19日，广东医保牵头11省联盟集采发布的采购文件，彻底撕碎了这种侥幸，生长激素被首次纳入省际联盟集采，不仅包括粉针，也包括短效水针，并且，水针和粉针在同一价格水平上，水针的降价幅度在70%左右，金赛粉针降价只有10%左右。如果只是此次集采，规模不大。按照中泰证券的测算，此次获得报量的金赛药业，按照挂网价格计算，集采规模为1.17亿元。2020年，金赛药业的收入为58亿元，长春高新收入为85.77亿元。再加上长春高新的生长激素，院内只占30%，70%是在院外，不管是对金赛药业还是长春高新，短期业绩影响都比较小。因此有股民支招直接弃标，或者粉针参标，水针弃标。单从短期的经济效益来看，为了院内的这些采购量，破坏了公司的价格体系，确实不值得。规模上无足轻重的集采，为什么会带来连续三个跌停，这才是应该考虑的。第一，本次的集采可能是全国范围内开展生长激素集采的开端。集采的趋势是越来越多的医保目录外品种会被纳入集采。根据经济观察报的评论，这种无死角的集采模式，未来也可能覆盖民营医院、诊所。而从地域范围看，也可能会推广至全国。这样一来，院外的收入比例会下降，如果不参与，失去的不仅仅是自身30%的市场。第二，粉针和水针的同组竞价，说明微创新在医保谈判中拿不到溢价，长春高新的竞争优势会被削减。本次集采不可怕，动摇了原本通过一两款特效药制霸整个市场的逻辑，才是长春高新的新难题。根基动摇长春高新现在面临的是一个新形势，在新形势下原本的根基已被动摇。第一，技术优势正在被追赶。从下图可以看出，2005年金赛药业水针上市，在长达13年的时间里，基本没有对手，到目前，长春高新是产品矩阵最丰富的。不过这种局面，可能很快会被打破。国金证券研报显示，安科生物的长效针型目前已完成临床研究，处于申报生产前的准备阶段，特宝生物的招股书显示，其长效产品预计2022年获批上市，天境生物预计2023年获批。第二，渠道优势被打破。生长激素是一种富贵药，有意愿且有能力消费的群体本身就不大；生长激素不被允许打广告，需要医生的处方才能获得，触达到目标客户的途径十分受限，一些父母对于矮小症的认识不足，等知道可以以生长激素方式治疗时，可能已经错过了最佳时机。生长激素的推广只有打通医院渠道这一条路可以走，由此会产生高额的销售费用。长春高新的销售费用占收入的比重，高的时候超过了45%，2020年为30.11%。央广网曾报道，有一些医药代表，以高额回扣引诱儿科医生滥开儿童生长激素，更有甚者还站在医院的诊室里监视医生开处方。一些所谓的学术推广、培训等本质是推销，甚至给第一个患者开生长激素的医生可以提取该患者使用的每只生长激素的回扣。在多次此类的质疑之中，金赛药业始终是出于风口浪尖上的那一个。2021年，新华社再次点名生长激素被医疗机构滥用到健康人群身上。国外的产品无法在国内如鱼得水，也有一些不了解“国情”的因素。如果集采的范围扩大，长春高新在原本模式中建立的渠道壁垒将不复存在。即使没有集采，长春高新也已经提出了渠道下沉策略，背后暗含的是高线城市的增长空间已经不大。县城或者四线市区的孩子，如果有矮小症的苗头，且家庭有经济能力，必定会去省会城市、更高线城市、医疗条件更好的城市就诊。反过来，高线城市的医院已经挖掘了部分低线城市矮小症患者的治疗需求。如果考虑上这样的就医特点，形势可能会更严峻。第三，长期来看，新生儿出生率将会改变市场规模。近期的一个人口新闻引发了各方的讨论，券商分析师任泽平、携程创始人梁建章等。2021年新生儿数量1062万，低于2020年的1200万人和2019年的1465万人。人口出生率下降在看得见的时间里，无法逆转。市场的缩小，会是最大的利空。总的来看，生长激素将会是一个玩家增多，竞争日渐激烈，且整体市场规模会随着新生儿数量减少而缩小的赛道。当然，如果长春高新能够开发出生长激素的更多适应症，比如在抗衰老领域的应用能推进成功，生长激素将会从受管制的药品逻辑变成医美消费品的逻辑，那就是另一个故事的开端了。END本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。}