Glut9在果糖诱导大鼠高尿酸血症中的作用--《中国病理生理杂志》2016年12期
Glut9在果糖诱导大鼠高尿酸血症中的作用
【摘要】：目的:观察肾脏转运蛋白葡萄糖转运体9(Glut9)与肾脏尿酸排泄的关系,探讨果糖诱导的高尿酸血症的病理机制。方法:将30只雄性SD大鼠按体质量随机分为正常组、模型组与苯溴马隆组,正常组给予清水,模型组与苯溴马隆组给予10%果糖饮水建立高尿酸血症模型。正常组与模型组给予清水灌胃,苯溴马隆组给予20 mg/kg苯溴马隆灌胃,实验第42天处死。检测大鼠血清尿酸和尿尿酸水平,计算肾脏尿酸清除率,并测定肝脏黄嘌呤氧化酶活性。利用免疫组化观察Glut9在各组大鼠肾脏的表达位点及其蛋白表达含量,实时荧光定量PCR(RT-q PCR)检测各组大鼠肾脏Glut9的mRNA表达水平。结果:实验第20~40天,与正常组比较,模型组的血尿酸水平显著升高,尿尿酸与尿酸清除率的差异无统计学显著性;实验第20天,与模型组比较,苯溴马隆组的血尿酸水平显著降低,但尿尿酸和尿酸清除率的差异无统计学显著性。实验第40天,模型组的肝脏黄嘌呤酶活性较正常组显著升高,但与模型组比较差异无统计学显著性。免疫组化实验结果显示,与正常组比较,模型组肾脏的Glut9蛋白表达显著增加;苯溴马隆组肾脏的Glut9蛋白表达少于模型组。RT-q PCR结果显示,各组肾脏Glut9 mRNA表达水平之间的差异并无统计学显著性。结论:10%果糖饮水可成功诱导大鼠高尿酸血症模型;果糖诱导高尿酸血症病理机制可能与上调肾脏Glut9蛋白水平、增加肾脏对尿酸的重吸收有关。
【作者单位】：
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【分类号】：R589.7
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文档介绍：
型组相比,实验期间其余各组肌酐、尿素氮水平差异无显著性,见表2。
3.4 肾脏尿酸排泄指标实验第40天,各组尿尿酸无明显差异。与正常组相比,模型组24 h尿量显著减少(P&0.05),肾脏尿酸清除率无显著性差异;与模型组相比,菊苣提取物中剂量组24 h尿量显著增加(P&0.05),菊苣提取物高、中剂量组肾脏尿酸清除率显著增加(P&0.05),其余组无明显差异,见表3。
3.5 大鼠肾脏Glut9免疫组化染色及半定量分析免疫组化染色结果见图1,Glut9在各组大鼠肾脏均有表达,主要表达于肾脏近曲小管顶膜。相较于正常组,模型组阳性表达面积与积分吸光度均显著增加(P&0.01)。相较于模型组,苯溴马隆组阳性表达面积显著减少(P&0.05),积分吸光度差异无统计学意义;菊苣提取物高、中、低剂量组阳性表达面积PEA与积分吸光度IOD均显著减少,见表4。
3.6 大鼠肾脏Glut9 mRNA表达的变化提取的肾脏总RNA经1%的琼脂糖凝胶电泳后紫外成像,清晰可见18S和28S条带,见图2。构建内参基因GAPDH和目的基因Glut9的标准曲线,得到斜率为-3.386,-3.338,其相关系数分别为0.998,0.997,计算得其扩增效率分别为97.4%,99.3%。Real-time RT-PCR结果显示内参基因GAPDH和目的基因Glut9扩增曲线呈“S”型,溶解曲线为尖锐单峰,扩增产物单一,引物特异性较好。
Real-time RT-PCR检测大鼠肾脏Glut9 mRNA相对表达量,用内参基因GAPDH归一目的基因Glut9的Ct值,相较于正常组,模型组Glut9 mRNA有上调趋势(P=0.102);
相较于模型组,苯溴马隆组与菊苣提取物高剂量组Glut9 mRNA有下调趋势(P=0.085,P=0.101),菊苣提取物中、低剂量组Glut9 mRNA表达未见明显改变,见图3。
4.1 果糖与高尿酸血症高尿酸血症(HUA,hyperuricemia)是血尿酸水平在体内持续性升高或者血尿酸盐过饱和的一种病理状态,现代高尿酸血症患病率的增高与人民饮食结构的改变具有密切联系[8]。果糖为己糖单糖,相关流行病学及临床研究表明果糖过量摄入可导致代谢综合征,其中,血清尿酸水平升高是其主要表现之一[9-12],近年来的相关动物实验与上述流行病学及临床研究具有一致性[13-14]。本研究中给予大鼠10%高果糖饮水造模,实验第10~40天,与正常组相比,给予果糖造模组大鼠血尿酸水平持续稳定显著性升高。
果糖诱导高尿酸血症的病理机制可能与尿酸生成增加或排泄减少有关。有学者认为高果糖摄入引起高尿酸血症是由于果糖在肝脏迅速被转化为果糖-1-磷酸,从而刺激ATP水解增加腺嘌呤核糖核苷酸AMP,AMP在腺苷脱氨酶ADA的催化下生成次黄嘌呤核苷,并进一步在黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸[15]。另有研究显示果糖诱导的血尿酸升高可能与调控肾脏尿酸分泌的有机阴离子转运体OAT,尿酸阴离子转运体UAT有关[16]。此外,有研究认为高果糖的摄入可引起肾脏血液动力学以及排泄功能的改变[17]。本研究显示,实验第40天,与正常相比,果糖造模组24 h尿量,UUA及CUA均无显著性差异,而在实验期间,果糖模型组血尿酸水平显著升高,表明其尿酸排泄量相对减少。同时本研究测定了肾脏功能相关指标,与正常组相比,果糖模型组CRE水平差异无显著性,BUN水平显著降低。CRE与BUN均为评价肾脏功能的指标,其中BUN为机体蛋白质代谢的终产物,果糖模型组大鼠BUN水平显著高于正常组,可能与其果糖饮水增多,饮食摄入减少有关,本研究结果不能说明存在肾脏功能损害。
4.2 Glut9促进肾脏尿酸重吸收,为促进肾脏尿酸排泄的药物作用靶点尿酸生成过多与排泄减少均可使血尿酸水平升高,机体内2/3尿酸经由肾脏排泄,1/3经由肠道排泄[18],肾脏在尿酸排泄途径中有重要作用。肾脏的尿酸排泄主要包括肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收以及重吸收后的再分泌,其中,肾小球滤过的尿酸约98%被肾小管重吸收[19]。因此,肾小管的重吸收在肾脏的尿酸排泄过程中占重要地位。近年有研究显示,果糖转运体Glut9与SUA水平密切相关,是高通量、低能量的尿酸盐转运体[20-21]。Glut9由基因SLC2A9编码,分为Glut9a和Glut9b 2个亚型,Glut9a由12个外显子编码,含540个氨基酸,表达于多个代谢器官,而Glut9b由13个外显子编码,含512个氨基酸,只在肝脏和肾脏中发现,并且肾小管是Glut9的主要表达场所,故Glut9是高尿酸血症的危险因子之一。本研究中免疫组化染色显示Glut9在大鼠肾脏近曲小管顶膜表达,模型组Glut9蛋白表达水平显著高于正常组,表明其血尿酸升高可能与Glut9蛋白表达增加有关。相较于模型组,苯溴马隆组Glut9蛋白表达水平显著低于模型组,这与近年来研究发现的苯溴马隆可抑制Glut9,减少肾脏尿酸重吸收的报道一致[22],结合苯溴马隆组大鼠血尿酸水平显著低于模型组
,表明抑制Glut9蛋白表达,减少肾脏尿酸重吸收,可作为促进肾脏尿酸排泄的药物作用靶点。
4.3 菊苣可能通过抑制肾脏Glut9表达,减少肾脏尿酸的重吸收发挥促尿酸排泄作用中药菊苣为维吾尔族习用药材,具有清肝利胆,健胃消食,利尿消肿的功效,本课题组长期从事中药菊苣的研究,发现其可稳定的降低血尿酸水平。本研究显示,实验期间相较于模型组,各菊苣提取物组的血清尿酸水平均显著性降低,且存在一定的?r效关系,这与本课题组前期研究结果一致[23]。
本课题组前期从尿酸的生成途径对菊苣降尿酸的药效机制进行了研究,发现菊苣可改变尿酸合成过程中关键酶的活性来抑制尿酸的生成,从而起到降低血尿酸的作3
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老崔最近去南方旅行，结果回家第二天就痛风发作，除了多吃了点水果，没敢喝肉汤、吃海鲜、不碰动物内脏、不沾烟酒，怎么还会发作?18岁的小黄从小喜欢喝甜饮料，天热的时候一天要喝好几瓶果汁，最近也尿酸超标，痛风发作。医生认为，他们的共同特点是果糖摄入过多，导致尿酸高。
果糖其实不代表一定来自水果，也算不上“天然健康”的糖。果糖会减少肾尿酸排泄，促进内源性尿酸的合成。过去，医学界仅仅将目光放在摄入的嘌呤上，忽视了果糖对内源尿酸的影响，进而误导一大批患者降酸失败。因此，市面上销售的任何甜饮料，包括碳酸饮料、果汁、所谓的功能性饮料等是果糖最丰富的来源之一，痛风患者应谨慎饮用。蜂蜜虽然营养价值较高，但果糖含量高达70％，痛风患者必须节制食用。苹果、香蕉、梨、芒果、荔枝、哈密瓜、西瓜、甜瓜等都是果糖含量很高的水果。还有一些水果是果糖的“隐性来源”，柑橘、桃、李、杏等含蔗糖较多，分解代谢后将有一半转化成果糖，也需加以关注，一天控制在500克以内没有问题。此外，烘焙糕点、各种糖浆也不宜吃太多。
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